Aplicación de Boc-anhídrido

Introducción a la aplicación del anhídrido Boc

El anhídrido de ácido boc también se conoce como dicarbonato de di-terbutilo, con una fórmula molecular de C10H18O5, un peso molecular de 218,25 y un punto de ebullición de 185,2 °C. Su fórmula estructural se muestra en la Figura 1.

Figura 1

El anhídrido de ácido Boc se utiliza a menudo como un grupo protector de terc-butoxicarbonilo en la síntesis orgánica, especialmente para la protección de grupos amino en aminoácidos [1]. Se utiliza ampliamente en la síntesis de diversos productos como medicamentos, síntesis de proteínas y péptidos, bioquímica, alimentos, cosméticos, etc. Este artículo presentará brevemente el método y el mecanismo de introducción y eliminación del grupo protector Boc del anhídrido Boc.

Introducción del grupo protector Boc

Existen muchas estrategias para utilizar anhídrido de Boc para agregar Boc al grupo amino. Las bases inorgánicas más utilizadas son NaOH y NaHCO3; las bases orgánicas son trietilamina, etc.; los solventes suelen ser dioxano, agua o alcohol. Algunas aminas con baja nucleofilia necesitan agregar dmap como catalizador.

Por ejemplo, Joseph A. informó que la utilización de 2-amino-1-(4-bromofenil) etil-1-cetona y anhídrido de ácido Boc bajo la base orgánica trietilamina, agitando durante la noche a temperatura ambiente, se puede lograr con un rendimiento casi cuantitativo. Se obtuvo el producto con el grupo protector Boc. Las condiciones de reacción son suaves y el rendimiento es alto [2].

Figura II

El sustrato de las sulfonamidas puede ser que la nucleofilia del grupo amino no sea alta debido al fuerte efecto de atracción de electrones del grupo sulfonilo, por lo que es necesario agregar una cantidad catalítica de dmap (4-dimetilaminopiridina) para catalizar la reacción en Boc [3], como la Figura 3.

Figura tres

Cuando el sustrato contiene dos grupos amino al mismo tiempo, la reacción de Boc suele ser selectiva [4]. Por ejemplo, en la Fig. 4, el anhídrido de Boc es un solo Boc sobre una amina alifática con un rendimiento del 97 % en condiciones básicas de bicarbonato de sodio. Esto se debe a que la basicidad y la nucleofilia de las aminas alifáticas son más fuertes que las de las aminas aromáticas; y el cloro halógeno en la posición orto de las aminas aromáticas es un grupo débil que atrae electrones, lo que reduce aún más la nucleofilia de las aminas aromáticas.

Figura cuatro

Además, la investigación bibliográfica ha encontrado que en disolventes próticos, como el metanol y el etanol, algunas aminas alifáticas o aromáticas pueden obtener productos con Boc-up en altos rendimientos sin agregar una base [5]. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 5.

Figura cinco

Los autores propusieron un posible mecanismo: en presencia de disolventes próticos, el anhídrido de Boc puede formar enlaces de hidrógeno con alcoholes, activando así el grupo carbonilo, como se muestra en la Figura 6.

Figura seis

Cuando se utiliza etanol como disolvente, además de añadir Boc sin álcali, también puede reaccionar con Z-OSu o Fmoc-OSu para agregar los grupos protectores correspondientes.

Desprotección del grupo protector Boc

El grupo protector Boc es un grupo sensible a los ácidos. En la síntesis de péptidos en fase líquida, se puede utilizar TFA o TFA al 50 % (TFA:CH2Cl2 = 1:1, v/v) para eliminar Boc. En la síntesis de péptidos en fase sólida, dado que el TFA provocará algunas reacciones secundarias (como un grupo trifluoroacetilo en la amina obtenida, etc.), a menudo se utiliza HCl 1-2 M/disolvente orgánico. En términos generales, es más común utilizar HCl/dioxano. La fórmula de reacción de desprotección se muestra en la Figura 7.

Figura siete

En condiciones ácidas, el mecanismo de desprotección se muestra en la Figura 8. El ácido prótico activa el grupo terc-butoxicarbonilo, liberando dióxido de carbono para dar la amina correspondiente, así como el catión terc-butilo. La reorganización del catión terc-butilo da isobuteno. Cuando el sistema contiene alcohol o ácido carboxílico, puede ser capturado por cationes terc-butilo para obtener los subproductos correspondientes.

Figura ocho

Este artículo presenta brevemente las propiedades del anhídrido Boc, así como algunas precauciones cuando se utiliza como grupo protector Boc para su introducción y eliminación.

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Referencias:

[1] Chankeshwara, SV; Chakraborti, AK Org. Letón. 2006, 8, 3259-3262.

[2] Nuevo, X.; José, A. Bioorg. Seguir. Química. Lett, 2010, 20, 4812-4815.

[3] Li, J. ; Smith, D. ; Campbell , JA ; Meanwell , NA ;

2006, 5, 725-728.

[4] WO2012/22792, 2012, A1.

[5] Tirayut, V. Terahedron Lett. 2006, 47, 6739-6742.