Aplicación de Boc-anhídrido

Introducción a la aplicación de Boc-anhídrido.

El anhídrido de ácido Boc también se conoce como dicarbonato de di-terc-butilo, con una fórmula molecular de C10H18O5, un peso molecular de 218,25 y un punto de ebullición de 185,2 °C. Su fórmula estructural se muestra en la Figura 1.

Figura 1

El anhídrido de ácido Boc se utiliza a menudo como grupo protector de butoxi carbonilo en síntesis orgánica, especialmente para la protección de grupos amino en aminoácidos [1]. Ampliamente utilizado en la síntesis de diversos productos, como medicina, síntesis de proteínas y péptidos, bioquímica, alimentos, cosméticos, etc. Este artículo presentará brevemente el método y mecanismo de introducción y eliminación del grupo protector Boc con anhídrido Boc.

Introducción del grupo protector BOC.

Existen muchas estrategias para usar Boc-anhídrido para agregar Boc al grupo amino. Las bases inorgánicas comúnmente utilizadas son NaOH y NaHCO3; las bases orgánicas son trietilamina, etc.; los disolventes suelen ser dioxano, agua o alcohol. Algunas aminas con baja nucleofilicidad necesitan agregar humedad como catalizador.

Por ejemplo, Joseph A. informó que la utilización de 2-amino-1-(4-bromofenil)etil-1-cetona y anhídrido de ácido Boc bajo la base orgánica trietilamina, agitando durante la noche a temperatura ambiente, se podía lograr con un rendimiento casi cuantitativo. Se obtuvo el producto con el grupo protector Boc. Las condiciones de reacción son suaves y el rendimiento es alto [2].

Figura II

El sustrato de las sulfonamidas puede ser que la nucleofilicidad del grupo amino no sea alta debido al fuerte efecto aceptor de electrones del grupo sulfonilo, por lo que es necesario agregar una cantidad catalítica de dmap (4-dimetilaminopiridina) para catalizar la reacción en Boc [3 ], como la Figura 3.

Figura tres

Cuando el sustrato contiene dos grupos amino al mismo tiempo, la reacción de Boc suele ser selectiva [4]. Por ejemplo, en la Fig. 4, el anhídrido Boc es un Boc simple sobre una amina alifática con un rendimiento del 97 % en condiciones básicas de bicarbonato de sodio. Esto se debe a que la basicidad y nucleofilicidad de las aminas alifáticas son más fuertes que las de las aminas aromáticas; y el cloro halógeno en la posición orto de las aminas aromáticas es un grupo aceptor de electrones débil, lo que reduce aún más la nucleofilicidad de las aminas aromáticas.

Figura cuatro

Además, la investigación bibliográfica ha encontrado que en disolventes próticos, como el metanol y el etanol, algunas aminas alifáticas o aromáticas pueden obtener productos mejorados con Boc con altos rendimientos sin agregar una base [5]. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 5.

Figura cinco

Los autores propusieron un posible mecanismo: el anhídrido Boc puede formar enlaces de hidrógeno con alcoholes en presencia de disolventes próticos, activando el grupo carbonilo. Como se muestra en la Figura 6.

Figura seis

Cuando se usa etanol como solvente, además de agregar Boc sin álcali, también puede reaccionar con Z-OSu o Fmoc-OSu para agregar los grupos protectores correspondientes.

Desprotección del grupo protector Boc.

El grupo protector Boc es un grupo sensible a los ácidos. En la síntesis de péptidos en fase líquida, se puede utilizar TFA o TFA al 50 % (TFA: CH2Cl2 = 1:1, v/v) para eliminar Boc. En la síntesis de péptidos en fase sólida, dado que el TFA provocará algunas reacciones secundarias (como un grupo trifluorometilo en la amina obtenida, etc.), a menudo se utiliza HCl 1-2 M/disolvente orgánico. En términos generales, HCl/dioxano es más común. La fórmula de reacción de desprotección se muestra en la Figura 7.

Figura siete

En condiciones ácidas, el mecanismo de desprotección se muestra en la Figura 8. El ácido prótico activa el grupo terc-butoxicarbonilo, liberando dióxido de carbono para dar la amina correspondiente y el catión terc-butilo. La transposición del catión terc-butilo da isobuteno. Cuando el sistema contiene alcohol o ácido carboxílico, puede ser capturado por cationes terc-butilo para obtener los subproductos correspondientes.

Figura ocho

Este artículo presenta brevemente las propiedades del anhídrido Boc, así como algunas precauciones cuando se utiliza como grupo protector Boc para su introducción y eliminación.

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referencias:

[1] Chankeshwara, SV; Chakraborty, AK Org. Letón. 2006, 8, 3259-3262.

[2] Niu, X.; José, A. Bioorg. Medicina. Química. Lett, 2010, 20, 4812-4815.

[3] Li, J .; Smith, D .; Wong, HS ; Campbell, JA ; Meanwell , NA ;

Synlett, 2006, 5, 725-728.

[4] WO2012/22792, 2012, A1.

[5] Tirayut, V. Terahedron Lett. 2006, 47, 6739-6742.