1. Características moleculares de Boc-Oxyma:
Boc-Oxyma (fórmula estructural mostrada en la Figura 1) combina la capacidad de protección de aminoácidos del anhídrido Boc y la actividad de acoplamiento de Oxyma, logrando la doble función de reactivo de protección y reactivo de acoplamiento. Presenta ventajas como alta estabilidad, baja toxicidad y fácil manejo, lo que representa una nueva opción para la síntesis química ecológica.
Figura 1 Estructura de Boc-Oxyma
2. Mecanismo funcional dual de Boc-Oxyma:
1. Reactivo protector de amino: Rompiendo las limitaciones tradicionales
El método convencional de introducción de grupos protectores de terc-butiloxicarbonilo (Boc) se basa principalmente en reactivos de dicarbonato de di-terc-butilo (anhídrido Boc) y formiato halogenado. Sin embargo, estos reactivos tienen dificultades como mala estabilidad y dificultad en la purificación. Por el contrario, Boc-Oxyma ha mostrado ventajas técnicas significativas con su excelente estabilidad, protección ambiental ecológica y amplia aplicabilidad de sustrato. Específicamente:
(1) Amplia aplicabilidad de sustrato: Se puede lograr una protección efectiva para aminas alifáticas, aminas aromáticas y aminas impedidas (aminas secundarias), como se muestra en la Figura 2;
(2) Hay regulación de efecto electrónico: Para aminas aromáticas, siguiendo la ley de efecto electrónico de compuestos aromáticos, la presencia de grupos donantes de electrones en las posiciones orto-para de aminas aromáticas tiene un rendimiento más alto (más del 90%), mientras que los grupos atractores de electrones conducirán a una disminución en el rendimiento de la reacción;
(3) Reactivos verdes: durante la reacción solo se genera el subproducto Oxyma de baja toxicidad, que se puede reciclar y reutilizar, lo que reduce de manera efectiva la producción de desechos y cumple con los requisitos de desarrollo de la química sintética verde.
Figura 2 Experimento de protección del grupo amino con Boc-Oxyma
2. Reactivo de acoplamiento: logrando la construcción de múltiples productos
El anhídrido Boc también es un reactivo de acoplamiento, que forma un intermedio de anhídrido mixto con ácido carboxílico y luego experimenta una reacción de acoplamiento con grupos amino/hidroxilo. Sin embargo, este proceso produce fácilmente subproductos. Boc-Oxyma logra un acoplamiento suave y eficiente a través de la ruta del éster activo. Específicamente, las ventajas técnicas son las siguientes:
(1) Construcción de múltiples estructuras funcionales:
① Usando ácido carboxílico como sustrato:
La reacción de acoplamiento de ácido carboxílico promovida por Boc-Oxyma puede construir eficientemente estructuras funcionales clave tales como enlaces éster, enlaces tioéster y enlaces amida. Exhibe capacidad de activación universal para ácidos grasos, aromáticos, de cadena larga y aminoácidos. Tomando como ejemplo la reacción modelo del ácido fenilacético, la eficiencia de acoplamiento con alcohol bencílico y bencilamina puede alcanzar más del 90%. El mecanismo de acción de Boc-Oxyma es formar un éster activo de oxianhídrido de ácido carboxílico, seguido de un ataque nucleofílico para completar el proceso de enlace, como se muestra en la Figura 3:
Figura 3 Mecanismo de acción de Boc-Oxyma
② Uso de ácido hidroxámico como sustrato:
Con la participación de Boc-Oxyma, el ácido hidroxámico experimenta una reacción de transposición de Lossen para obtener el isocianato correspondiente. Bajo la acción de nucleófilos de amina, los derivados de urea correspondientes se pueden obtener mediante una reacción a temperatura ambiente (como se muestra en la Figura 4). En comparación con la reacción tradicional de Hofmann, que requiere yodo de alta valencia, y la reacción de Curtius con azida, es más segura y suave.
Además, en sistemas donde coexisten grupos hidroxilo y amino, puede reaccionar selectivamente con grupos amino a temperatura ambiente para generar derivados de urea. Mientras que cuando participa alcohol/tiol en la reacción, se requiere catálisis con DMAP y calentamiento para obtener los compuestos carbamato y tiocarbamato correspondientes.
Figura 4 Reacción de acoplamiento del ácido hidroxámico mediada por Boc-Oxyma
(2) Regulación estereoselectiva: Tomando como ejemplo el experimento de síntesis de tripéptidos,
Boc-Oxyma no solo posee una eficiente capacidad de acoplamiento, sino que también destaca en el control de la estereoestructura. En el experimento comparativo de racemización de la síntesis de tripéptidos, Boc-Oxyma tuvo un rendimiento excepcional y no se detectó ningún fenómeno de racemización. Véase la Tabla 1 a continuación para más detalles.
Tabla 1 Prueba de comparación de racemización
(3) Sistema de reacción ecológico y sostenible.
El sistema Boc-Oxyma destaca por su excelente rendimiento en términos de economía atómica y protección ambiental:
① La mayoría de las reacciones de acoplamiento en las que participa se llevan a cabo a temperatura ambiente, con bajo consumo energético;
② Su subproducto, Oxyma, se puede reciclar y reutilizar, con una alta tasa de utilización y un bajo coste;
③ Los subproductos restantes (alcohol terc-butílico y dióxido de carbono) son poco tóxicos y el vertido de tres residuos es relativamente bajo.
En resumen, Boc-Oxyma mejora significativamente la eficiencia económica de la síntesis gracias a sus características de "una dosis para múltiples usos", ofrece una nueva idea sintética para la síntesis de péptidos y su producción industrial, y posee un importante valor y potencial de aplicación.
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Referencias:
[1] Robert, AR; Jonnalagadda, SB, et al.. Un nuevo uso de Boc-Oxyma como reactivo para la terc-butoxicarbonilación de aminas y ésteres de aminoácidos[J]. Chemical Data Collections, 2020, 30.
[2] Thalluri, K.; Mandal, B.; et al. 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-cianoacetato de etilo (Boc-Oxyma) como reactivo de acoplamiento para la esterificación sin racemización, la tioesterificación, la amidación y la síntesis de péptidos[J]. Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 448–462.
[3] Manne, SR; Thalluri, K.; Mandal, B.; et al. 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-cianoacetato de etilo (Boc-Oxyma): Un reactivo eficiente para la síntesis sin racemización de ureas, carbamatos y tiocarbamatos mediante la transposición de Lossen [J]. Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 168–176.
