Breve introducción a la síntesis de amidas mediante el método de anhídridos mixtos

Breve introducción a la síntesis de amidas mediante el método de anhídridos mixtos

El método del anhídrido mixto se desarrolló a principios de los años cincuenta. Comenzando con anhídridos mixtos de acilaminoácidos con ácido difenilfosfórico, anhídridos mixtos con ácido dibencilfosfórico y anhídridos mixtos con ácido benzoico. Cuando el anhídrido mixto formado por benciloxicarbonilo el aminoácido y el ácido benzoico reaccionan con el componente amino , se formará un subproducto de la benzoilación del componente amino. Para suprimir esta reacción secundaria, posteriormente se utilizaron anhídridos mixtos formados con otros ácidos carboxílicos con mayor densidad electrónica o mayor impedimento estérico en el átomo de carbono carboxílico. Por otro lado, Wielnad y Boisosnnas desarrollaron la reacción de la sal de trietilamina del aminoácido acilo con cloroformiato de etilo equivalente para formar anhídrido mixto, que puede obtener un alto rendimiento peptídico con el componente amino. El anhídrido mixto formado por la reacción con isobutilo el cloroformiato puede aumentar aún más el rendimiento. Este es el método del anhídrido mixto que posteriormente se utilizó con éxito y ampliamente en la síntesis de péptidos. El método del anhídrido mixto se presenta de la siguiente manera:

(1) Método de cloroformiato: el principal la aplicación es hacer reaccionar ácido carboxílico con cloroformiato de etilo o éster de isobutilo para formar anhídrido mixto y luego reaccionar con amina para obtener la amida correspondiente. En esta reacción, si el sitio A del ácido está impedido o tiene un grupo aceptor de electrones, a veces se detendrá en el paso de anhídrido mixto. Pero el calentamiento puede favorecer su reacción; esta reacción también se puede utilizar para la síntesis de amidas no sustituidas.

(2) Método del carbonildiimidazol: el carbonildiimidazol (CDI) se utiliza para reaccionar con ácido carboxílico para obtener acilimidazoles con alta actividad. Muchos acilimidazoles tienen cierta estabilidad y, en ocasiones, pueden separarse. Pero en términos generales, no es necesario separarlo y la solución de reacción reacciona directamente con la amina para preparar la amida correspondiente; en la literatura se informa sobre el trifluorometanosulfonato dimetilado (CBMIT) obtenido mediante la reacción de carbonildiimidazol y triflato de metilo. ) tiene un mejor rendimiento de condensación. En este tipo de reacción, debido a que CDI o CBMIT reaccionarán con un exceso de amina para obtener un subproducto de urea, la cantidad debe controlarse estrictamente a 1 equivalente.

(3) Método del cloruro de sulfonilo: Otro método comúnmente utilizado es el ácido carboxílico y el cloruro de sulfonilo para generar anhídrido mixto de ácido carboxílico y ácido sulfónico, que reacciona con la amina para obtener la amida correspondiente. . Los cloruros de sulfonilo comúnmente utilizados incluyen cloruro de metanosulfonilo (MsCl), cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl) y cloruro de nitrobencenosulfonilo

(4) Método del anhídrido Boc: el anhídrido mixto obtenido al hacer reaccionar ácido y anhídrido Boc reacciona con amoníaco para obtener la amida primaria correspondiente.

(6) 2,4,6-triclorobenciloMétodo del cloruro de ácido: reaccionar con ácido y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo para obtener anhídrido de ácido mixto y luego reaccionar con amoníaco para obtener amida.

Las ventajas del método del anhídrido de ácido mixto son que el método es simple, la velocidad de reacción es rápida, es relativamente fácil obtener péptidos de alta pureza y el rendimiento es generalmente bueno. Y la preparación de reactivos de cloroformiato no es difícil ni barata. Desde un punto de vista económico, se puede decir que el método del anhídrido mixto es el método más barato para la preparación masiva de péptidos, por lo que también es un método más utilizado.