Cicloadición [3+2] mediada por iluro de metilenoamina: el papel central de la N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina

Existen muchos métodos para sintetizar compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, incluidas reacciones de cicloadición, síntesis enzimática química, catálisis asimétrica, electrosíntesis orgánica, etc. Entre ellos, las reacciones de cicloadición se utilizan comúnmente para construir dichos compuestos. La N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina es un 1,3-dipolo que puede generar un iluro de tipo metilenamina in situ bajo la acción de catalizadores como el ácido trifluoroacético y TBAF, y luego experimentar una reacción de cicloadición [3+2] con un dipolófilo para obtener un compuesto heterocíclico nitrogenado de cinco miembros. Vale la pena mencionar que la reacción exhibe estereoselectividad cis completa con olefinas de cadena, lo que significa que la configuración estéreo relativa original de la molécula se mantiene durante la reacción. Esta característica es de gran importancia para sintetizar moléculas complejas con estructuras espaciales específicas. Como se muestra en la Figura 2 a continuación.
Además, en la reacción de cicloadición [3+2] en la que interviene N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina, se muestra una excelente diastereoselectividad al reaccionar con olefinas que contienen estructuras cíclicas. Esta propiedad es crucial para construir moléculas con configuraciones espaciales complejas. En concreto, al reaccionar con cicloolefinas (dobles enlaces en el anillo), se generan compuestos de anillo fusionado, mientras que al reaccionar con dobles enlaces fuera del anillo (conectados al anillo), se generan compuestos espiro. Esta característica de la reacción puede construir selectivamente tipos específicos de estructuras cíclicas, como se muestra en la Figura 3.

Cabe mencionar que el iluro de tipo metilenamina formado por N-(metoximetil)-N-(trimetilsilil metil)bencilamina no solo puede reaccionar con dobles enlaces carbono-carbono para formar anillos sino que también puede reaccionar con grupos carbonilo. Se produce una reacción de cicloadición para preparar compuestos de oxazolidina, como se muestra en la Figura 4: bajo la catálisis de fluoruro de litio, la N-(metoximetil)-N-(trimetilsilil metil)bencilamina reacciona con diferentes tipos de La reacción de aldehídos grasos produce los compuestos de oxazolidina correspondientes con buenos rendimientos.

La N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina es un reactivo de uso común en reacciones de cicloadición y se utiliza ampliamente en la síntesis de compuestos de pirrolidina polisustituidos e intermediarios farmacéuticos. Este compuesto se obtiene habitualmente haciendo reaccionar la N-(trimetilsililmetil)bencilamina con formaldehído y metanol. La materia prima N-(trimetilsililmetil)bencilamina también es un importante intermediario de síntesis orgánica. Puede reaccionar con reactivos como los aldehídos para construir directamente compuestos heterocíclicos a través de reacciones de tres componentes. También se puede utilizar para sintetizar péptidos de prolina heterocíclicos nitrogenados, como se muestra en la Figura 5:
Referencias
[1] Amin, A.; Abe, H.; et al. Una revisión sobre las aplicaciones medicinales e industriales de los heterociclos que contienen nitrógeno [J]. The Open Medicinal Chemistry Journal, 2022, 16.
[2] Kumar, A.; Kumar, P.; et al. Heterociclos que contienen nitrógeno como agentes anticancerígenos: una perspectiva de la química medicinal [J]. Productos farmacéuticos, 2023, 16, 299.
[3] N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina. Enciclopedia de reactivos para síntesis orgánica, 2001.
[4] Gorbunova, E.; et al. Tres formas en que los aldehídos alifáticos reaccionan con iluros de azomina no estabilizados [J]. SynLett, 2020, 31.
[5] Liu Yan, Tan Guanghui, Jin Yingxue et al. Síntesis de péptidos de prolina N-heterocíclicos mediante reacción de transferencia de un solo electrón fotoinducida [J]. Química orgánica, 2011, 31, 480-485.