Mecanismo de reacción y subproductos del agente de condensación de uso común.

01

introducción

Los agentes condensantes se utilizan ampliamente. Con el desarrollo de la industria farmacéutica, los reactivos polipeptídicos, las proteínas y los materiales poliméricos, los agentes de condensación se utilizan cada vez más en la síntesis orgánica y la demanda también aumenta año tras año. Para decirlo sin rodeos, los agentes de condensación son el vínculo que une los ácidos y las aminas. Los agentes de condensación comúnmente utilizados generalmente se clasifican en las siguientes categorías:

1.1 Agentes de condensación de carbodiimida: tales como DIC, DCC, EDCI, etc.

1.2 Agentes condensantes de sal de onio: HATU, HBTU, HCTU, TBTU, HAPyU, BOP, PyBOP, etc.

1.3 Agente condensante organofosforado: DPP-Cl, DPPA, MPTA, BOP-Cl, T ₃ P, T ₄P, etc.

1.4 Otros tipos de agentes de condensación: carbonilimidazol CDI, preparación de método de anhídrido de ácido mixto, derivados de acetato de etilo de cianuro de dioxima, difenilsilano, etc.

02

Mecanismo de condensación y subproductos de diversos agentes de condensación.

2.1 Agentes de condensación de carbodiimida

El mecanismo de reacción de este tipo de agente de condensación es el mismo, todos los ácidos y las carbodiimidas reaccionan para formar un intermedio activo, y luego el grupo amino o ataque nucleofílico del hidroxilo forma un producto de condensación, mientras que el agente de condensación de carbodiimida forma un intermedio activo que es insoluble. en disolventes orgánicos (pero soluble en disolventes orgánicos). de alcoholes) como subproducto de la urea. El uso de un agente de condensación de carbodiimida provocará la racemización de compuestos quirales, por lo que no se puede utilizar para la condensación de compuestos quirales.

El uso de este tipo de agente de condensación requiere generalmente la adición de un catalizador o activador de acilación, como por ejemplo 4-N,N-dimetilpiridina (DMAP), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), etc., lo que se debe principalmente a la reacción de La adición de ácido intermedio a la carbodiimida en la primera etapa no es estable. Si no se convierte en el correspondiente éster activo o amida activa sin un catalizador de acilación, él mismo se reorganizará en el correspondiente subproducto estable de urea, especialmente cuando se usa EDCI, que a menudo se usa en combinación con HOBt. Cuando utilizamos la condensación de carbodiimida, el orden de adición generalmente es que el ácido y la amina se agregan al sistema primero y el agente de condensación se agrega al final. La mayoría de las reacciones de condensación de carbodiimida son reacciones térmicas, por lo que la alimentación generalmente se realiza en condiciones de baño de agua helada.

Tomemos como ejemplo la condensación DCC:

Por lo general, cuando este tipo de reacción genera un estado intermedio con un ácido, a menudo se produce una reordenación del estado intermedio si no se encuentra un elemento nucleofílico (amina o hidroxilo).

Muy a menudo, si el orden de nuestra adición es incorrecto, los subproductos que obtenemos no solo tendrán la estructura de la urea, sino que también encontrará otras impurezas producidas por la reordenación.

2.2 Agente de condensación de sal de onio

Los agentes de condensación de sal de onio tienen una alta reactividad y generalmente se dividen en dos categorías: agentes de condensación de sal de carbonio y agentes de condensación de sal de fosfonio. HATU, HBTU, HCTU, TBTU, etc. pertenecen a los agentes de condensación de sales de carbenio. HAPyU, BOP, PyBOP, etc. son agentes condensantes de sales de fosfonio y sus mecanismos de reacción son los mismos.

2.2.1 Agentes condensantes de sal de carbonio

Los agentes de condensación de sales de carbonio comúnmente utilizados incluyen HATU, HBTU, TBTU, etc. Estos agentes de condensación tienen mayor actividad y a menudo no necesitan agregar HOBt o HOAt adicionales, pero sus costos también son altos. Este tipo de agente de condensación producirá subproductos cuando la concentración local sea desigual. Por lo tanto, durante la reacción, el orden general de adición debe ser agregar ácido, álcali y HATU al solvente, agitar uniformemente y luego agregar la amina. Evite los subproductos. Tomando HATU como ejemplo, primero, el ácido forma un nucleófilo bajo la acción de una base y ataca al carbocatión para formar un estado intermedio de aciloxicarbocatión. Luego, este intermediario activo es atacado por un grupo benzotriazoloxi para formar ésteres y aminas activos. El nucleófilo pasa a través de un éster activo, similar a la reacción de transesterificación de aminas, para generar el producto objetivo y el subproducto HOBt. Su mecanismo se muestra en la siguiente figura.

2.2.2 Método del agente condensante de sales de fosfonio.

El principal mecanismo de acción de este tipo de agente de condensación es que, en condiciones alcalinas, el anión carboxilo ataca al reactivo de condensación para generar el correspondiente catión aciloxi fósforo, y luego el intermedio activo es atacado por el grupo benzotriazol para formar un éster activo, y luego reacciona con el grupo amino. La ventaja de formar un enlace amida es que las condiciones de reacción son suaves y la velocidad de condensación es rápida. Se puede aplicar a reacciones de condensación de ácido/amina de baja actividad. Tomando PyBOP como ejemplo, su mecanismo de acción se muestra en la siguiente figura (similar a las sales de carbono fosfonio).

2.3 Agente de condensación organofosforado

Entre estos tipos de agentes de condensación de ésteres de fosfato y fosforamida, los más utilizados son T ₃ P y BOP-Cl. El proceso de reacción logra principalmente la condensación a través del estado intermedio de anhídrido mixto.

2.3.2T ₃ P (anhídrido n-propil fosfórico) y T P bien puede inhibir la epimerización. El mecanismo de reacción se muestra a continuación.₄ P y T ₃

2.4 Otros tipos de agentes condensantes

Hay muchos otros tipos de agentes condensantes: carbonilimidazol CDI, preparación de anhídrido de ácido mixto, derivados de dioxima ciacetato de etilo, difenilsilano, etc. No los describiré uno por uno aquí, sino que presentaré principalmente el CDI.

El CDI (carbonildiimidazol) se utiliza habitualmente en THF y diclorometano. A veces se utilizan sistemas de acetonitrilo y DMF. Sin embargo, es necesario controlar la temperatura cuando se utiliza en DMF. Cuando la temperatura es alta, el estado intermedio generado por la reacción entre el ácido y el CDI reaccionará con el diclorometano. La metilamina reacciona para generar impurezas y la cantidad de CDI no debe ser demasiado grande, generalmente entre 1,1 y 1,2 equivalentes. No es aconsejable añadir demasiado aquí, de lo contrario la amina posterior reaccionará con el CDI que no ha reaccionado y generará impurezas. El proceso de reacción consiste en que el ácido ataca primero el carbono carbonilo nucleófilamente, liberando una molécula de imidazol para generar un intermedio inestable. El imidazol ataca el carbono carbonilo, generando un carbonil imidazol activo y simultáneamente libera dióxido de carbono e imidazol. Finalmente, se agrega una amina nucleofílica para atacar el carbono carbonilo, liberando imidazol para generar una amida. el proceso de. La secuencia de alimentación es generalmente la siguiente: disolver el ácido en el solvente, agregar CDI (con un proceso de liberación de gas), agitar durante un período para generar un estado intermedio y luego agregar la amina. Para aminas con baja actividad, puedes optar por calentarlas. El CDI absorbe fácilmente la humedad, por lo que es necesario prestar atención al almacenamiento y uso a prueba de humedad. Debido a que el subproducto imidazol producido por la reacción es fácilmente soluble en agua y fácil de eliminar, también se usa ampliamente en la producción. El mecanismo de reacción se muestra a continuación.

Este artículo solo brinda una explicación general de los agentes de condensación de uso común y no se presentan otros agentes de condensación. Para obtener más información, estad atentos.