Cómo garantizar que las "aminas de movimiento lento" no se queden atrás: TCFH/ Oxyma y estrategias de protección de iminas transitorias.

Información general:

La formación de enlaces amida es una práctica común en la síntesis de moléculas farmacéuticas activas, productos naturales y biomacromoléculas. Ante el continuo auge del mercado farmacéutico y la creciente complejidad y diversidad de las estructuras moleculares, el desarrollo de estrategias sintéticas que combinen alta eficiencia y selectividad resulta crucial en la síntesis orgánica.

Sin embargo, en la práctica, cuando existen múltiples sitios de reacción dentro de una molécula, como cuando hay aminas/alcoholes primarios altamente reactivos y aminas/anilinas impedidas menos reactivas, asegurar que estas últimas se acilen con precisión mientras que las primeras permanecen "inactivas" generalmente requiere pasos engorrosos de protección y desprotección , lo cual no solo es ineficiente sino que también tiene una economía atómica deficiente.

Recientemente, un equipo de investigación de Merck desarrolló una estrategia sintética novedosa y universal para la acilación selectiva de aminas de baja reactividad utilizando la combinación TCFH- Oxyma sin grupos protectores. Por un lado, la combinación TCFH- Oxyma permite la N-acilación selectiva, lo que significa que las aminas de baja reactividad pueden acilarse con alta selectividad en presencia de alcoholes . Por otro lado, se emplea una estrategia de protección transitoria de imina, introduciendo un aldehído aromático deficiente en electrones para formar una imina in situ con una amina primaria reactiva, seguida de la acilación de la amina de baja reactividad utilizando la combinación TCFH- Oxyma . Estos dos enfoques resuelven sistemáticamente el desafío del acoplamiento selectivo de aminas de baja reactividad .

Aminas de baja actividad frente a alcoholes: TCFH/ Oxyma demuestra su potencia.

Los estudios han demostrado que el TCFH exhibe una selectividad N y O claramente diferente cuando se combina con distintos aditivos nucleofílicos (como NMI, DMAP y Oxyma) (véase la Figura 1). La combinación de TCFH y una cantidad catalítica de Oxyma demuestra una selectividad N superior en la competencia entre aminas y alcoholes, lo que permite un acoplamiento de amida eficiente y altamente selectivo de aminas de baja actividad y ácidos carboxílicos en presencia de alcoholes . Por ejemplo, para la anilina deficiente en electrones, la proporción de producto alcanza hasta 13:1; para los derivados de α -metilprolina con impedimento estérico, la selectividad supera 50:1, logrando una formación casi específica de la amida objetivo.

Figura 1. Selectividad de diferentes agentes condensantes y combinaciones.

Esta selectividad química única proviene de un mecanismo de reacción específico: Oxyma , como catalizador nucleofílico , forma un intermedio acil- Oxyma altamente activo con ácidos carboxílicos activados por TCFH, que exhibe una selectividad extremadamente alta para las aminas.

Se exploró el rango de sustratos de aminas de baja reactividad utilizando 1-propanol como nucleófilo competitivo (Figura 2). Los resultados mostraron que la selectividad de los compuestos de la serie de la anilina aumentó con el incremento de la riqueza electrónica de la anilina, y diversas anilinas 2,6-sustituidas con impedimento estérico reaccionaron bien. Además, las aminas primarias con impedimento estérico, las aminas secundarias (incluidos los aminoácidos con aminas secundarias) y las aminas α -terciarias con impedimento estérico también exhibieron una excelente quimioselectividad.

Figura 2. TCFH- Oxyma media eficientemente la reacción de acoplamiento N-selectivo.

II. Aminas de baja reactividad frente a aminas primarias activas: protección transitoria de iminas (enmascaramiento de iminas in situ)

Cuando en los reactivos están presentes grupos amino reactivos e inactivos, el equipo de investigación empleó una estrategia de protección transitoria de imina (Figura 3): se añadió un aldehído aromático deficiente en electrones (como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído) al sistema de reacción. Debido a que la amina primaria es más nucleofílica, se une de forma preferencial y rápida al aldehído para formar una imina, quedando así temporalmente protegida e incapaz de participar en el acoplamiento posterior. Mientras tanto, el grupo amino inactivo puede acoplarse con éxito al ácido carboxílico. Después de la reacción, un simple postratamiento ácido es todo lo que se necesita para hidrolizar la imina, liberando la amina primaria de nuevo en la mezcla de reacción .

Esta estrategia es ampliamente aplicable y puede utilizarse para obtener la amida deseada con un rendimiento y una selectividad excelentes en presencia de nucleófilos competitivos, ya sea anilina con diferentes propiedades electrónicas (desde rica en electrones hasta deficiente en electrones), o aminas α -terciarias con gran impedimento estérico y aminas secundarias derivadas de aminoácidos, manteniendo intacto el centro quiral.

Figura 3. Ámbito de aplicación de la estrategia de protección de iminas transitorias.

III. Ejemplos – Acoplamiento de sustratos complejos

Este método puede aplicarse directamente a la modificación en etapas avanzadas de moléculas de fármacos complejos y moléculas bioactivas. Por ejemplo, en el caso de derivados de fingolimod, un fármaco para el tratamiento de la esclerosis múltiple, este método logró con éxito una amidación simple sin grupos protectores, con una selectividad de hasta 23:1, evitando la complejidad de las operaciones de protección en múltiples etapas . Para péptidos que contienen múltiples grupos amino (como el dipéptido Pro-Lys), este método también permite el acoplamiento preciso solo a los residuos de prolina menos reactivos, mostrando una excelente selectividad.

Figura 4. Acoplamiento selectivo de amida de sustratos complejos.

Conclusión general:

El trabajo anterior desarrolló una estrategia general que resuelve sistemáticamente dos desafíos de selectividad en el acoplamiento de amidas sin grupos protectores. Primero, la combinación TCFH-Oxyma puede mediar la reacción de acoplamiento de grupos amino con alta selectividad, mientras que el grupo hidroxilo permanece inalterado. Segundo, la estrategia de protección transitoria de imina logra un acoplamiento preciso de una amina única de baja reactividad mediante la formación reversible de imina. Esta estrategia sintética evita pasos adicionales de protección y desprotección , simplificando la ruta sintética.

Además, el reactivo utilizado (TCFH- Oxyma ) es de bajo costo, altamente seguro y compatible con moléculas complejas, y puede mantener la integridad del centro quiral, lo que tiene un importante valor práctico en el desarrollo de fármacos y la síntesis de moléculas complejas.

Presentación de la empresa:

Suzhou Haofan Biotech Co., Ltd. (Código bursátil: 301393.SZ), fundada en 2003 y con sede en la Zona de Alta Tecnología de Suzhou, es una empresa nacional de alta tecnología que provee materias primas especializadas a empresas farmacéuticas de I+D y fabricación en todo el mundo. Sus productos se utilizan principalmente en la síntesis de péptidos, nucleótidos y productos farmacéuticos, abarcando una amplia gama que incluye agentes condensantes para enlaces amida especiales, agentes protectores, agentes de enlace, agentes de reticulación de proteínas para conjugados anticuerpo-fármaco, bloques de construcción moleculares, liposomas y reactivos de fósforo. Hasta la fecha, ha desarrollado y producido más de 1500 productos diferentes.

Tras más de dos décadas de esfuerzo constante y acumulación de experiencia, Haofan Biotech ha desarrollado continuamente su experiencia en el campo global de reactivos para la síntesis de péptidos. Actualmente, se ha consolidado como una empresa líder con una amplia gama de productos personalizados y ventajas significativas en la producción a gran escala, capaz de satisfacer las necesidades específicas de diversos clientes. Invitamos cordialmente a los clientes interesados en este producto a contactarnos para obtener más información y explorar oportunidades de colaboración .

参考文献:

quimioselectivo general habilitado por Oxyma catalítico TCFH y protección de imina transitoria.

DOI: 10.1039/d4cc05313c