Dibencil N,N'-diisopropilfosforamidita

Un reactivo de fosforilación confiable: dibencil N,N'-diisopropilfosforamidito

La fosforilación de proteínas desempeña un papel muy importante en los procesos bioquímicos. Las enzimas en las que se introducen grupos fosfato se denominan quinasas, y las enzimas en las que se eliminan grupos fosfato se denominan fosfatasas. La fosforilación de proteínas puede ocurrir en muchos tipos de aminoácidos (la unidad principal de la proteína), entre los que se encuentran la serina, la treonina y la tirosina. Además, los grupos funcionales que contienen ácido fosfórico son grupos funcionales muy comunes en algunos fármacos de moléculas pequeñas, especialmente los fármacos nucleósidos, como el fármaco estrella contra la hepatitis C Sofosbuvir lanzado en 2013, y el fármaco nucleósido anterior Tenofo Wei, Adefovir, etc. Además, con el auge de los fármacos genéticos, algunos fármacos oligonucleótidos han sido aprobados por la FDA, incluidos: fármacos oligonucleótidos antisentido (ASO), fármacos aptámeros de ácidos nucleicos (apatmers), fármacos de ARN de interferencia de moléculas pequeñas (siRNA), etc. Hace algún tiempo, Nosinagen sódico, un fármaco para enfermedades raras con un precio de 700.000 yuanes por inyección, se redujo directamente a menos de 33.000 yuanes por inyección después de ser "negociado con el alma" por el negociador del seguro médico nacional. Tan pronto como se difundió la noticia, Internet se inundó. Todo el mundo aplaudió a los negociadores del seguro médico nacional y también se sintió aliviado por las familias de los pacientes. Sin embargo, lo que se conoce poco es que este fármaco, actualmente el único en el mundo para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME), también es un oligonucleótido antisentido (ASO) (Figura 1). Se puede observar que el grupo funcional fosfato confiere a algunos fármacos actividades farmacológicas muy importantes y críticas.

Figura 1 Sofosbuvir (izquierda) y Nosinagen Sodium (derecha)

Existen muchas formas de introducir grupos funcionales de ácido fosfórico en la síntesis de fármacos. Los reactivos de fosforilación comunes incluyen: oxicloruro de fósforo, cloruro de pirofosforilo, clorofosfato de dimetilo, clorofosfato de difenilo, etc. (Figura 2). Cada uno de estos reactivos de fosforilación tiene ventajas y desventajas. Después de que el oxicloruro de fósforo y el cloruro de pirofosforilo reaccionan con alcohol en condiciones alcalinas, se pueden hidrolizar para obtener grupos de ácido fosfórico. Las ventajas de estos dos reactivos son el bajo precio y la fácil operación, pero la desventaja es que el producto a menudo contiene una pequeña cantidad de impurezas polares similares, lo que dificulta la purificación del producto. El alcohol también se puede hacer reaccionar con clorofosfato de dimetilo o éster de difenilo para generar un intermedio de fosfato y luego eliminar el grupo protector para obtener un grupo funcional de ácido fosfórico. Los intermedios de fosfato generados por estos dos reactivos de fosforilación se pueden aislar y purificar. Los intermedios de fosfato de dimetilo generalmente requieren el uso de trimetilbromosilano para eliminar los ésteres metílicos, lo que no es adecuado para algunos sustratos sensibles a los ácidos; y los intermedios de fosfato de difenilo requieren dióxido de platino estequiométrico como catalizador para eliminar los grupos fenilo (las cantidades catalíticas de dióxido de platino o paladio sobre carbono no pueden eliminar los grupos fenilo, por lo que este método de síntesis es demasiado costoso desde la perspectiva de los costos de producción).

Figura 2 Reactivos de fosforilación comunes

Este artículo presenta un reactivo de fosforilación confiable: el N,N'-diisopropilfosforamidito de dibencilo, una sustancia aceitosa incolora o de color amarillo claro. El N,N'-diisopropilfosforamidito de dibencilo es muy sensible a los ácidos. Debido al alto punto de ebullición de este compuesto (130 °C/0,55 mmHg), es bastante difícil de purificar por destilación al vacío, por lo que la pureza del N,N'-diisopropilfosforamidito de dibencilo que se vende en el mercado no suele ser alta. Mayor al 98%.

Figura 3 Dibencil N,N'-diisopropilfosforamidita y su aplicación

El método habitual para introducir grupos de ácido fosfórico con dibencil N, N'-diisopropilfosforamidito se divide en tres pasos: (1) dibencil N, N'-diisopropilfosforamidito y alcohol en cuatro Bajo la catálisis de nitrógeno azol o 4,5-dicianoimidazol y otros ácidos débiles, se generan intermedios de ácido fosforoso trivalente; (2) los intermedios de ácido fosforoso se oxidan a intermedios de fosfato de dibencilo pentavalente, que se pueden separar y purificar (3) se eliminan dos grupos bencilo mediante hidrogenación catalítica de paladio-carbono para obtener un grupo funcional de ácido fosfórico. En comparación con los reactivos de fosforilación mencionados anteriormente, dibencil N, N'-diisopropilfosforamidito tiene las ventajas de condiciones de reacción suaves, operación simple, fácil purificación de intermedios y bajo costo de producción.

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