Dibencil N,N'-diisopropilfosforamidita

Un reactivo de fosforilación confiable: dibencil N, N'-diisopropilfosforamidita

La fosforilación de proteínas juega un papel muy importante en los procesos bioquímicos. Las enzimas en las que se introducen grupos fosfato se denominan quinasas y las enzimas en las que se eliminan grupos fosfato se denominan fosfatasas. La fosforilación de proteínas puede ocurrir en muchos tipos de aminoácidos (la unidad principal de proteína), entre los cuales la serina, la treonina y la tirosina son las principales. Además, los grupos funcionales que contienen ácido fosfórico son grupos funcionales muy comunes en algunos fármacos de molécula pequeña, especialmente fármacos de nucleótidos, como el fármaco estrella contra la hepatitis C Sofosbuvir lanzado en 2013, y los anteriores fármacos nucleósidos Tenofo Wei, Adefovir, etc. Además, con el aumento de los medicamentos genéticos, la FDA ha aprobado algunos medicamentos oligonucleotídicos, incluidos los medicamentos oligonucleótidos antisentido (ASO), los medicamentos aptámeros de ácido nucleico (aptámeros), los medicamentos de ARN de interferencia de moléculas pequeñas (ARNip), etc. Nosinagen sódico, un fármaco para enfermedades raras con un precio de 700.000 yuanes por inyección, se redujo directamente a menos de 33.000 yuanes por inyección después de ser "negociado con el alma" por una inyección. por el negociador del seguro médico nacional. Tan pronto como se transmitió la noticia, Internet se inundó. Todos aplaudieron a los negociadores del seguro médico nacional y también se sintieron aliviados por las familias de los pacientes. Sin embargo, lo que se sabe poco es que este, actualmente el único fármaco para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) en el mundo, es también un fármaco oligonucleótido antisentido (ASO) (Figura 1). Se puede observar que el grupo funcional fosfato confiere a algunos fármacos actividades farmacológicas muy importantes y críticas.

Figura 1 Sofosbuvir (izquierda) y Nosinagen Sodio (derecha)

Hay muchas formas de introducir grupos funcionales de ácido fosfórico en la síntesis de fármacos. Los reactivos de fosforilación comunes incluyen oxicloruro de fósforo, cloruro de pirofosforilo, clorofosfato de dimetilo, clorofosfato de difenilo, etc. (Figura 2). Cada uno de estos reactivos de fosforilación tiene ventajas y desventajas. Después de que el oxicloruro de fósforo y el cloruro de pirofosforilo reaccionan con el alcohol en condiciones alcalinas, se pueden hidrolizar para obtener grupos de ácido fosfórico. Las ventajas de estos dos reactivos son el bajo precio y la fácil operación, pero la desventaja es que el producto a menudo contiene una pequeña cantidad de impurezas polares similares, lo que dificulta la purificación del producto. El alcohol también se puede hacer reaccionar con clorofosfato de dimetilo o éster de difenilo para generar un intermedio de fosfato y luego eliminar el grupo protector para obtener un grupo funcional de ácido fosfórico. Los intermediarios de fosfato generados por estos dos reactivos de fosforilación se pueden aislar y purificar. Los intermedios de dimetilfosfato generalmente requieren el uso de trimetilbromosilano para eliminar los ésteres metílicos, lo que no es adecuado para algunos sustratos sensibles a los ácidos; y los intermedios de fosfato de difenilo requieren dióxido de platino estequiométrico como catalizador para eliminar los grupos fenilo; cantidades catalíticas de dióxido de platino o paladio sobre carbono no pueden eliminar los grupos fenilo, por lo que este método de síntesis es demasiado costoso desde la perspectiva de los costos de producción.

Figura 2 Reactivos de fosforilación comunes

Este artículo presenta un reactivo de fosforilación confiable: dibencil N, N'-diisopropil fosforamidita, una sustancia aceitosa incolora o de color amarillo claro. La dibencil N, N'-diisopropil fosforamidita es muy sensible a los ácidos. Debido al alto punto de ebullición de este compuesto (130°C/0,55 mmHg), es bastante difícil de purificar mediante destilación al vacío, por lo que la pureza de la dibencil N, N'-diisopropil fosforamidita que se vende en el mercado no suele ser alta. . Más del 98%.

Figura 3 Dibencil N, N'-diisopropil fosforamidita y su aplicación

El método habitual para introducir grupos de ácido fosfórico con dibencil N, N'-diisopropil fosforamidita se divide en tres pasos: (1) dibencil N, N'-diisopropil fosforamidita y alcohol en cuatro bajo catálisis de nitrógeno azol o 4 ,5-dicianoimidazol y otros ácidos débiles, se generan intermedios de ácido fosforoso trivalente; (2) los intermedios de ácido fosfórico se oxidan a intermedios de fosfato de dibencilo pentavalente, que se pueden separar y purificar (3) se eliminan dos grupos bencilo mediante hidrogenación catalítica de paladio-carbono para obtener un grupo funcional de ácido fosfórico. En comparación con los reactivos de fosforilación mencionados anteriormente, la dibencil N, N'-diisopropil fosforamidita tiene las ventajas de condiciones de reacción suaves, operación simple, fácil purificación de intermedios y bajo costo de producción.

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