Método de eliminación selectiva de doble protección BOC

La protección del grupo Boc se utiliza ampliamente en síntesis orgánica, y también es un grupo protector de amino ampliamente utilizado en la síntesis de péptidos. Especialmente en la síntesis en fase sólida, el grupo Boc se utiliza a menudo para la protección de amino. La eliminación del grupo Boc tiene las siguientes ventajas: es fácil de eliminar por acidólisis, pero tiene cierta estabilidad; lo que se produce durante la acidólisis es el catión terc-butilo y luego se descompone en isobuteno, que generalmente no produce reacciones secundarias; , hidrazinólisis y muchos nucleófilos; estable a la hidrogenólisis catalítica, pero mucho más sensible a los ácidos que Cbz. Por lo tanto, la eliminación del grupo Boc se basa principalmente en la hidrólisis ácida, pero los sustratos sensibles a los ácidos también pueden eliminarse en condiciones neutras o alcalinas.

Sin embargo, existen limitaciones cuando hay dos o más grupos Boc en el sustrato que deben eliminarse selectivamente. Analicemos los problemas relacionados con la eliminación selectiva de un Boc mediante la amina bis-Boc.

Método para la eliminación selectiva de un Boc por dos aminas Boc

1. TMSOtf y perclorato de magnesio, bromuro de zinc y otros ácidos de Lewis
El TMSOtf, el perclorato de magnesio, el bromuro de zinc y otros ácidos de Lewis son relativamente suaves y pueden utilizarse como agentes de eliminación selectiva para la protección multi-Boc. La temperatura y el tiempo de reacción se controlan según los diferentes sustratos. El ejemplo se muestra en la siguiente figura:

La elección del ácido de Lewis también es muy importante cuando la amina bis-Boc elimina selectivamente un Boc, los ejemplos son los siguientes:

El producto objetivo del sustrato es el compuesto A, y se puede obtener una mezcla de los compuestos A y B cuando se utiliza bromuro de zinc para la eliminación selectiva, mientras que el compuesto A de alta pureza se puede obtener con buena selectividad cuando se utilizan TMSOtf y perclorato de magnesio.

Algunos sustratos utilizan perclorato de magnesio para obtener una mezcla que elimina los iones uno y dos. Actualmente, el TMSOtf es una buena opción, pero es más caro. Generalmente, se utiliza trimetilbromosilano y yoduro de potasio en combinación para lograr el efecto TMSOtf. Ejemplos de reacciones:

2. Condición alcalina.
Para sustratos sensibles al ácido, a veces es posible elegir condiciones alcalinas para su eliminación. Por ejemplo, el terc-butóxido de sodio o el metóxido de sodio pueden eliminar el grupo protector Boc en el N del hidrógeno activo. La eliminación selectiva de uno de ellos depende de la intensidad de la alcalinidad. Por ejemplo, los siguientes sustratos pueden eliminarse selectivamente con un sistema de metóxido de sodio/metanol:

Sin embargo, existe el riesgo de que ambos sustratos se eliminen en condiciones alcalinas fuertes, y el carbonato de potasio presenta una mayor selectividad. Los ejemplos de reacción son los siguientes:

3. Condiciones
ácidas . Las condiciones ácidas son universales para la eliminación de grupos Boc, pero el riesgo de eliminar dos grupos es alto al eliminar Boc selectivamente. Para ello, se utilizan soluciones de ácido trifluoroacético diclorometano de baja concentración a bajas temperaturas. Además, es necesario supervisar el proceso de reacción a tiempo para evitar la eliminación de las dos impurezas. Ejemplos de reacciones:

resumen

Aunque el método de eliminación selectiva de bis-Boc amina tiene ciertas limitaciones, también es posible seleccionar un método de eliminación adecuado de los métodos anteriores y explorar condiciones de reacción y tiempos de reacción adecuados a través de una gran cantidad de experimentos paralelos para obtener el producto objetivo.

Referencias:
1. Org. Proess Res. Dev. 2004, 8, 330-340
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