Método de eliminación selectiva de doble protección BOC

La protección del grupo Boc se usa ampliamente en la síntesis orgánica, y también es un grupo protector de amino ampliamente utilizado en la síntesis de péptidos. Especialmente en la síntesis en fase sólida, el grupo Boc se usa a menudo para la protección de amino. La eliminación del grupo Boc tiene las siguientes ventajas: es fácil de eliminar por acidólisis, pero tiene cierta estabilidad; lo que se produce durante la acidólisis es el catión terc-butilo y luego se descompone en isobuteno, que generalmente no produce reacciones secundarias; , hidrazinólisis y muchos nucleófilos; estable a la hidrogenólisis catalítica, pero mucho más sensible a los ácidos que Cbz. Por lo tanto, la eliminación del grupo Boc se basa principalmente en la hidrólisis ácida, pero los sustratos sensibles a los ácidos también se pueden eliminar en condiciones neutras o alcalinas.

Sin embargo, existen limitaciones cuando hay dos o más grupos Boc en el sustrato que deben eliminarse de forma selectiva. Analicemos los problemas relacionados con la eliminación selectiva de un Boc mediante la amina bis-Boc.

 

Método para la eliminación selectiva de un Boc mediante dos aminas Boc

 

1. TMSOtf y perclorato de magnesio, bromuro de zinc y otros ácidos de Lewis
El TMSOtf, el perclorato de magnesio, el bromuro de cinc y otros ácidos de Lewis son relativamente suaves y se pueden utilizar como agentes de eliminación selectiva para la protección multi-Boc. La temperatura y el tiempo de reacción se controlan según los diferentes sustratos. El ejemplo se muestra en la siguiente figura:

La elección del ácido de Lewis también es muy importante cuando la amina bis-Boc elimina selectivamente un Boc, los ejemplos son los siguientes:

El producto objetivo del sustrato es el compuesto A, y se puede obtener una mezcla del compuesto A y B cuando se utiliza bromuro de zinc para la eliminación selectiva, mientras que el compuesto A de alta pureza se puede obtener con buena selectividad cuando se utilizan TMSOtf y perclorato de magnesio.

Y algunos sustratos utilizan perclorato de magnesio para obtener una mezcla de eliminación de uno y dos. En este momento, TMSOtf es una buena opción, pero TMSOtf es más caro. Por lo general, se utilizan trimetilbromosilano y yoduro de potasio en combinación para lograr el efecto TMSOtf. Los ejemplos de reacciones son los siguientes:

2. Condición alcalina
Para sustratos sensibles a los ácidos, a veces es posible elegir condiciones alcalinas para la eliminación. Por ejemplo, el terc-butóxido de sodio o el metóxido de sodio pueden eliminar el grupo protector Boc en el N del hidrógeno activo. La eliminación selectiva de uno depende de la fuerza de la alcalinidad. Por ejemplo, los siguientes sustratos se pueden eliminar selectivamente con el sistema de metóxido de sodio/metanol:

Sin embargo, existe el riesgo de que ambos sustratos se eliminen en condiciones alcalinas fuertes, y el carbonato de potasio tiene una mejor selectividad. Los ejemplos de reacción son los siguientes:

3. Condiciones
ácidas Las condiciones ácidas son condiciones universales para eliminar grupos Boc, pero el riesgo de eliminar dos grupos es alto cuando se elimina Boc de forma selectiva, y se utilizan soluciones de ácido trifluoroacético diclorometano de baja concentración para la eliminación selectiva a bajas temperaturas. Además, controle el proceso de reacción a tiempo para evitar eliminar las dos impurezas. Los ejemplos de reacciones son los siguientes:

 

 

resumen

 

Aunque el método de eliminación selectiva de bis-Boc amina tiene ciertas limitaciones, también es posible seleccionar un método de eliminación adecuado entre los métodos anteriores y explorar condiciones de reacción y tiempos de reacción adecuados a través de una gran cantidad de experimentos paralelos para obtener el producto objetivo.

Referencias:
1. Org. Proess Res. Dev. 2004, 8, 330-340
2. Journal of the American Chemical Society, 1996, vol. 118, n.º 9, pág. 2301-2302
3. J.Org.Chem.2006,71,9045-9050
4. OPRD, 2005, 9, 466-471
5. J.Org.Chem.2005, 70-5869-5879
6. Synth. Commum., 1989, 19, 3139
7. Tetrahedron Letters 45(2004) 905-906
8. Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, n.º 15, pág. 6273 - 6277