Método de eliminación selectiva de doble protección BOC

La protección del grupo Boc se usa ampliamente en la síntesis orgánica y también es un grupo protector de amino ampliamente utilizado en la síntesis de péptidos. Especialmente en la síntesis en fase sólida, el grupo Boc se utiliza a menudo para la protección de amino. La eliminación del grupo Boc tiene las siguientes ventajas: es fácil de eliminar por acidólisis, pero tiene cierta estabilidad; lo que se produce durante la acidólisis es el catión terc-butilo y luego se descompone en isobuteno, lo que generalmente no produce reacciones secundarias; hidrazinolisis y muchos nucleófilos; estable a la hidrogenólisis catalítica, pero mucho más sensible a los ácidos que el Cbz. Por tanto, la eliminación del grupo Boc se basa principalmente en la hidrólisis ácida, pero los sustratos sensibles a los ácidos también pueden eliminarse en condiciones neutras o alcalinas.

Sin embargo, existen limitaciones cuando hay dos o más grupos Boc en el sustrato que deben eliminarse selectivamente. Analicemos las cuestiones relacionadas con la eliminación selectiva de un Boc mediante la amina bis-Boc.

 

Método para la eliminación selectiva de un Boc mediante dos aminas Boc.

 

1. TMSOtf y perclorato de magnesio, bromuro de zinc y otros ácidos de Lewis
El TMSOtf, el perclorato de magnesio, el bromuro de zinc y otros ácidos de Lewis son relativamente suaves y pueden usarse como agentes de eliminación selectiva para la protección multi-Boc. La temperatura y el tiempo de reacción se controlan según los diferentes sustratos. El ejemplo se muestra en la siguiente figura:

La elección del ácido de Lewis también es muy importante cuando la amina bis-Boc elimina selectivamente un Boc; los ejemplos son los siguientes:

El producto objetivo del sustrato es el compuesto A, y se puede obtener una mezcla de los compuestos A y B cuando se usa bromuro de zinc para la eliminación selectiva, mientras que se puede obtener el compuesto A de alta pureza con buena selectividad cuando se usan TMSOtf y perclorato de magnesio.

Y algunos sustratos usan perclorato de magnesio para obtener una mezcla de eliminación de uno y dos. En este momento, TMSOtf es una buena opción, pero TMSOtf es más caro. Por lo general, el trimetilbromosilano y el yoduro de potasio se usan en combinación para lograr el efecto TMSOtf. Ejemplos de reacciones son los siguientes:

Para sustratos sensibles a los ácidos, a veces es posible elegir condiciones alcalinas para la eliminación. Por ejemplo, el terc-butóxido de sodio o el metóxido de sodio pueden eliminar el grupo protector Boc en el N del hidrógeno activo. La eliminación selectiva de uno depende de la fuerza de la alcalinidad. , por ejemplo, los siguientes sustratos se pueden eliminar selectivamente con un sistema de metóxido de sodio/metanol:

Sin embargo, existe el riesgo de que ambos sustratos se eliminen en condiciones alcalinas fuertes y el carbonato de potasio tiene mejor selectividad. Los ejemplos de reacción son los siguientes:

Las condiciones ácidas son condiciones universales para eliminar grupos Boc, pero el riesgo de eliminar dos grupos es alto cuando se elimina Boc selectivamente y se utilizan soluciones de diclorometano de ácido trifluoroacético de baja concentración para la eliminación selectiva a bajas temperaturas. Además, controle el proceso de reacción a tiempo para evitar eliminar las dos impurezas. Ejemplos de reacciones son los siguientes:

 

 

resumen

 

Aunque el método de eliminación selectiva de bis-Boc amina tiene ciertas limitaciones, también es posible seleccionar un método de eliminación adecuado de los métodos anteriores y explorar condiciones y tiempos de reacción adecuados a través de una gran cantidad de experimentos paralelos para obtener el producto objetivo.

Referencias:
1. Org. Resolución de proceso. Desarrollo. 2004, 8, 330-340
2. Revista de la Sociedad Química Estadounidense, 1996, vol. 118, n.º 9, pág. 2301 - 2302
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5. J.Org.Chem.2005, 70-5869-5879
6. Sintetizador. Commun., 1989, 19, 3139
7. Cartas del tetraedro 45(2004) 905-906
8. Revista de Química Medicinal, 2013, vol. 56, nº 15, pág. 6273 - 6277