Este nuevo reactivo hace que la síntesis de amidas y ésteres sea más eficiente.

En la síntesis orgánica y la química medicinal, los enlaces amida y éster son prácticamente indispensables, desde pequeños productos químicos finos y moléculas de fármacos comunes hasta grandes péptidos. Para construir estas estructuras fundamentales de manera más eficiente y satisfacer las demandas sintéticas cada vez más sofisticadas , los químicos desarrollan constantemente nuevos reactivos de acoplamiento altamente eficientes. Recientemente, el equipo de Sureshbabu informó sobre un nuevo reactivo de acoplamiento —4-acetamidofenilbis(trifluorometanosulfonil)imida (AITF)— que proporciona una ruta nueva, suave y altamente eficiente para la síntesis de amidas y ésteres.

I. Introducción a la AITF

AITF (cuya estructura se muestra en la Figura 1 a continuación) es un sólido cristalino blanco que puede almacenarse durante mucho tiempo en condiciones normales. El análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) muestra que su temperatura de descomposición exotérmica es superior a 159 °C, lo que indica una alta estabilidad térmica.

Figura 1 Estructura del AITF

Su mecanismo de acción es el siguiente: En condiciones alcalinas, el ácido carboxílico forma un anión carboxilato, que ataca el centro de azufre electrófilo del AITF para generar un intermedio activo de anhídrido trifluorometanosulfónico de acilo. Posteriormente, la amina o el alcohol actúan como nucleófilos para atacar este intermedio, formando finalmente una amida o un éster, con trifluorometanosulfonato como subproducto (Figura 2).

Figura 2. Mecanismo de acción del AITF

II. Amplia aplicabilidad de sustratos y retención quiral

de Sureshbabu optimizó las condiciones de reacción para lograr la formación de enlaces amida y éster mediante la activación de ácidos carboxílicos con AITF a temperatura ambiente, utilizando acetonitrilo como disolvente y DIPEA como base. Este sistema presenta una amplia aplicabilidad de sustratos y buena compatibilidad con grupos funcionales.

1. Síntesis convencional de amidas

AITF es aplicable a la reacción de amidación de ácidos carboxílicos y aminas comunes (Figura 3). Los ácidos aromáticos, los ácidos heterocíclicos y los ácidos carboxílicos alquílicos, ya sean dadores de electrones (p. ej., OMe) o aceptores de electrones (p. ej., NO₂ ) , pueden reaccionar eficazmente con diversas aminas aromáticas y alifáticas, produciendo las amidas correspondientes con un rendimiento del 84 % al 95 %. Además, las aminas terc-butílicas y secundarias con impedimento estérico también pueden participar en la reacción sin problemas.

Figura 3 Reacción de amida convencional mediada por AITF

2. Síntesis de péptidos

AITF también tuvo un desempeño excepcional en la construcción de enlaces peptídicos. Los investigadores probaron una serie de aminoácidos (incluidos aminoácidos con cadenas laterales alifáticas , aromáticas y ácido-básicas) con grupos protectores comunes como Fmoc, Cbz o Boc, y todos ellos pudieron acoplarse con éxito con varios ésteres de aminoácidos para obtener los productos dipeptídicos correspondientes con un alto rendimiento (81%-93%), lo que demuestra una buena compatibilidad (Figura 4).

Figura 4. Síntesis de dipéptidos mediada por AITF.

Los experimentos a escala de gramos validaron aún más la practicidad de este método: la reacción de acoplamiento a escala de gramos de ZL-Phe-Ala-OMe produjo dipéptidos con rendimientos superiores al 80%. Además, este método se aplicó con éxito a la condensación de fragmentos peptídicos, sintetizando tripéptidos y tetrapéptidos con buenos rendimientos , lo que demuestra su potencial en la síntesis de oligopéptidos .

3. Reacción de esterificación

Además de las amidas, los AITF también pueden catalizar eficazmente la formación de enlaces éster. Diversos aminoácidos protegidos o ácidos aromáticos pueden reaccionar con fenoles, alcoholes e incluso N-hidroxisuccinimida (NHS) para dar los ésteres correspondientes con rendimientos de moderados a excelentes (Figura 5).

Figura 5. Reacción de esterificación mediada por AITF.

Para los reactivos de condensación, la inhibición de la racemización es también un indicador clave de evaluación. El equipo de investigación seleccionó la fenilglicina (Phg), fácilmente racémica, como sustrato de prueba y confirmó mediante análisis por HPLC quiral que el péptido sintetizado en condiciones óptimas mantuvo una pureza quiral completa, sin detectarse racemización. De manera similar, se observó una excelente retención quiral en las reacciones de esterificación.

III. Resumen y perspectivas

AITF es un reactivo de acoplamiento altamente eficiente, fácil de almacenar y seguro de usar. Permite la síntesis eficaz de amidas, péptidos y ésteres en condiciones suaves, con una amplia aplicabilidad a diversos sustratos, excelente compatibilidad con grupos funcionales y una notable capacidad de inhibición racémica. Sin embargo, la literatura existente describe pasos de postprocesamiento que emplean purificación mediante cromatografía en columna, un proceso engorroso y que consume mucho tiempo. Además, el reactivo no se puede recuperar ni reutilizar, lo que resulta en una baja economía atómica.

En resumen, esta investigación proporciona una herramienta nueva, fiable y práctica para la síntesis orgánica, en particular en química medicinal y química de péptidos, y se espera que tenga amplias aplicaciones en la construcción de moléculas complejas.

Presentación de la empresa:

Suzhou Haofan Biotech Co., Ltd. (Código bursátil: 301393.SZ), fundada en 2003 y con sede en la Zona de Alta Tecnología de Suzhou, es una empresa nacional de alta tecnología que provee materias primas especializadas a empresas farmacéuticas de I+D y fabricación en todo el mundo. Sus productos se utilizan principalmente en la síntesis de péptidos, nucleótidos y productos farmacéuticos, abarcando una amplia gama que incluye agentes condensantes para enlaces amida especiales, agentes protectores, agentes de enlace, agentes de reticulación de proteínas para conjugados anticuerpo-fármaco, bloques de construcción moleculares, liposomas y reactivos de fósforo. Hasta la fecha, ha desarrollado y producido más de 1500 productos diferentes.

Tras más de dos décadas de esfuerzo constante y acumulación de experiencia, Haofan Biotech ha desarrollado continuamente su experiencia en el campo global de reactivos para la síntesis de péptidos. Actualmente, se ha consolidado como una empresa líder con una amplia gama de productos personalizados y ventajas significativas en la producción a gran escala, capaz de satisfacer las necesidades específicas de diversos clientes. Invitamos cordialmente a los clientes interesados en este producto a contactarnos para obtener más información y explorar oportunidades de colaboración .

Referencias:

[1] Síntesis de amidas, péptidos y ésteres mediada por AITF (4-acetamidofenil triflimida) .

DOI: 10.1039/d3ob01351k