Grupos protectores en síntesis orgánica - protección y desprotección de grupos hidroxilo alcohólicos (I)

Dado que existen muchos tipos de grupos funcionales y más métodos para proteger grupos, este artículo presenta principalmente los métodos para proteger y desproteger grupos hidroxilo alcohólicos.

Los grupos hidroxilo están ampliamente presentes en muchos compuestos con importancia fisiológica y valor sintético, como nucleósidos, carbohidratos, esteroides, compuestos macrólidos, etc. Además, los grupos hidroxilo también son grupos funcionales muy importantes en la síntesis orgánica, que pueden convertirse en grupos carboxilo. , grupos carbonilo, halógenos y otros grupos funcionales. Sin embargo, los grupos hidroxilo también son propensos a oxidación, acilación, sustitución y otras reacciones. Por lo tanto, en la síntesis orgánica, especialmente en el proceso de conversión de muchos grupos funcionales, necesitamos proteger los grupos hidroxilo.

Existen muchos grupos protectores para los grupos hidroxilo, pero sólo unos pocos de ellos se utilizan ampliamente en la práctica. La protección de los grupos hidroxilo se logra principalmente convirtiéndolos en éteres o ésteres. A continuación nos centraremos en la aplicación de grupos protectores de éter en la protección de hidroxilo.

En comparación con los grupos protectores de éster, los grupos protectores de éter se usan más ampliamente en la protección de hidroxilo, incluyendo principalmente éteres sililo, éteres alquílicos, éteres alcoxi alquílicos, etc. Entre ellos, los grupos protectores de éter sililo se ven favorecidos debido a su fácil introducción y eliminación. y son uno de los métodos más comunes para proteger los grupos hidroxilo.

1. Éteres alquílicos

Los grupos protectores de éteres alquílicos comúnmente utilizados incluyen bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), tritilo (Tr, DMT), metilo (Me), terc-butilo (t-Bu), etc.

(1) Bencilo:
El bencilo es un grupo protector de éter de uso común, generalmente introducido mediante síntesis de Williamson, que se obtiene haciendo reaccionar hidrocarburos halogenados con el correspondiente alcohol sódico en DMF o THF. En la síntesis real, según la acidez de los diferentes grupos hidroxilo, se selecciona una base adecuada para reaccionar con BnCl o BnBr.

La eliminación del bencilo suele realizarse mediante hidrogenólisis. Pd/C es el catalizador más comúnmente utilizado. La fuente de hidrógeno puede ser gas hidrógeno, ciclohexeno, formiato de amonio, isopropanol, etc. Además, el bencilo también se puede eliminar en condiciones ácidas como el ácido de Lewis TMSI, FeCl3, etc.

(2) p-metoxibencilo:
los métodos de introducción y eliminación son similares a los del bencilo. Los grupos protectores de PMB a menudo se eliminan en ácido trifluoroacético (TFA) (como TFA, CH2Cl2, rt). Además, el PMB también se elimina comúnmente mediante oxidación, como DDQ/CH2Cl2-H2O y CAN/MeCN. Por tanto, el p-metoxibencilo puede eliminarse selectivamente en presencia de bencilo.

(3) Grupos protectores de tritilo (Tr, DMT)
Los grupos protectores de tritilo comunes incluyen trifenilmetilo (Tr) y 4,4'-dimetoxitritilo (DMT). Debido a su impedimento estérico, se suelen utilizar para proteger alcoholes primarios. Entre ellos, la introducción de éter tritílico se utiliza habitualmente en los siguientes sistemas: ①: Tr-Cl, DMAP, Py; ②: Tr-Cl/Et3N/DMAP, CH2Cl2, etc. El método de eliminación generalmente utiliza condiciones ácidas: como ①: TsOH,/MeOH, ②: AcOH, y también se puede eliminar mediante hidrogenación de Pd/C. El 4,4'-dimetoxitritilo también se utiliza a menudo para proteger los grupos hidroxilo, y los métodos de introducción y eliminación son similares a los de Tr.

(4) Metilo:
el éter metílico se introduce principalmente a través de reactivos como sulfato de dimetilo, yoduro de metilo y diazometano. Los sistemas comunes incluyen ①: NaH/Me2SO4; ②: NaH/MeI, etc. El éter metílico es relativamente estable y difícil de eliminar. Generalmente se elimina mediante el sistema BBr3/CH2Cl2. También se puede eliminar mediante TMSI/CH2Cl2 o el sistema MeCN. En comparación con los grupos hidroxilo del alcohol, los grupos hidroxilo fenólicos suelen estar protegidos por éteres metílicos y son más fáciles de eliminar.

2. Éter sililico

Los grupos protectores de éter sililico se utilizan ampliamente en la protección de grupos hidroxilo. Los diferentes sustituyentes conectados al átomo de silicio hacen que su estabilidad y actividad sean diferentes. Los grupos protectores de éter sililo comúnmente utilizados incluyen trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), terc-butildimetilsililo (TBS) y terc-butildifenilsililo (TBDPS). Además, diferentes grupos protectores de silil éter tienen diferentes impedimentos estéricos. En base a esta característica, los grupos hidroxilo pueden protegerse selectivamente. Por ejemplo, TBDPS, un grupo protector con un gran impedimento estérico, no se puede utilizar para proteger alcoholes terciarios; TMS, un grupo protector con un pequeño impedimento estérico, puede proteger alcoholes primarios, alcoholes secundarios y alcoholes terciarios con un pequeño impedimento estérico. Además, la fuente del grupo protector también tendrá un impacto. Por ejemplo, TMSOTf y TBSOTf, que son más activos, pueden usarse para proteger alcoholes secundarios o alcoholes terciarios con gran impedimento estérico.

La protección con éter sililico normalmente se lleva a cabo haciendo reaccionar el clorosilano correspondiente con un alcohol en condiciones alcalinas, como por ejemplo TBS-Cl/imidazol.

La eliminación de los grupos protectores de éter silílico se puede realizar en condiciones ácidas o alcalinas. Los diferentes alquilsilil éteres tienen diferente sensibilidad al ácido o a la base, y las condiciones de desprotección también son diferentes. La estabilidad relativa de varios grupos protectores de silil éter comunes frente a la hidrólisis ácida está en el siguiente orden: TMS < TES < TBDMS < TIPS < TBDPS; la estabilidad relativa a la base está en el siguiente orden: TMS < TES < TBDMS ≈ TBDPS < TIPS. Además, debido a la fuerte afinidad entre los átomos de flúor y silicio, el anión fluoruro (F-) se convierte en el método de desprotección más utilizado. Los reactivos de desprotección relacionados incluyen fluoruros de tetraalquilamonio, tales como TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio)/THF, clorhidrato de piridina y HF/MeCN.

3. Éteres alcoxialquilo

Los grupos protectores de alcoxialquil éter también pueden denominarse grupos protectores de acetal, un tipo de grupo protector más comúnmente utilizado. Los grupos protectores comúnmente utilizados incluyen metoximetilo (MOM), trimetilsililetoximetilo (SEM) y 2-tetrahidropiranilo (THP). Estos grupos protectores son sensibles a los ácidos y normalmente se eliminan en condiciones ácidas.

Entre ellos, la introducción de los grupos protectores MOM y SEM se realiza mayoritariamente en condiciones alcalinas, utilizando los correspondientes compuestos clorados para reaccionar con alcoholes. Los sistemas comúnmente utilizados incluyen NaH/THF, DIEA/CH2Cl2, etc. La desprotección se lleva a cabo en condiciones ácidas. MOM requiere una acidez más fuerte, mientras que SEM es más sensible al ácido y puede eliminarse en condiciones débilmente ácidas. Además, TBAF también puede eliminar el grupo protector SEM porque contiene un grupo de silicio.

El grupo protector de THP es relativamente especial. Introducirá un nuevo centro quiral después de la protección. Generalmente, la introducción de THP se lleva a cabo mediante catálisis ácida, como p-toluenosulfonato de piridina (PPTS)/DHP/CH2Cl2; y TsOH/DHP/CH2Cl2. El éter THP es relativamente estable en condiciones fuertemente ácidas y puede eliminarse en condiciones más suaves como HOAc/THF/H2O (4:2:1)/45°C.


Este artículo presenta principalmente la aplicación de grupos protectores de éter en la protección de hidroxilo, con el objetivo de ampliar la gama de opciones para los investigadores en trabajos sintéticos. En el funcionamiento real, los investigadores pueden elegir estrategias de protección y desprotección adecuadas según condiciones experimentales específicas para lograr una mayor eficiencia de síntesis.

Desde su creación en 2003, Haofan Biotech Co., Ltd. se ha centrado en la investigación, el desarrollo y la venta de agentes de condensación, reactivos protectores, fármacos peptídicos y materiales de membranas de liposomas. La empresa ha lanzado ahora una variedad de reactivos protectores, como Fmoc-Cl/Fmoc-Osu, Troc-Cl/Troc-Osu, Tr-Cl, DMT-Cl, etc. Esperamos que los clientes interesados ​​nos llamen para realizar consultas y discutir oportunidades de cooperación.