HOPO, un inhibidor de la racemización "fuera del círculo" gracias al nuevo fármaco de la corona

A finales de 2021, la FDA estadounidense aprobó la comercialización del nuevo fármaco oral de Pfizer, Paxlovid, lo que despertó una gran preocupación. Uno de los principales componentes de Paxlovid es el inhibidor de la proteasa 3CL, cuyo código es PF-07321332. El PF-07321332 desempeña un papel importante en el ciclo de vida de una variedad de coronavirus y su posible ventaja es que puede actuar sobre todas las variantes actuales del nuevo coronavirus. Por lo tanto, este fármaco de molécula pequeña ha despertado un gran interés por parte de muchos fabricantes farmacéuticos.

Paxlovid es un fármaco similar a un oligopéptido cuyos pasos sintéticos implican múltiples reacciones para preparar enlaces amida (Figura 1). Al preparar el intermediario clave N-1 9 en el penúltimo paso, el proceso de producción utiliza EDCl/HOPO como una combinación de reactivo de condensación para condensar los dos fragmentos 3 y 8 en un enlace amida [1]. Aquí EDCl cumple la función de activar el ácido carboxílico y la deshidratación por condensación, mientras que HOPO cumple la función de aumentar el rendimiento y reducir los subproductos racémicos (Figura 2). Con el lanzamiento de Paxlovid, HOPO, un inhibidor de la racemización que por lo general no es muy llamativo, también ha quedado "fuera del círculo" y ha ganado mucha atención. Este artículo presenta brevemente este producto de nicho.

Figura 1 Ruta sintética del PF-07321332

Figura 2 EDCl y HOPO

Es bien sabido que los agentes de condensación de carbodiimida son los primeros reactivos de condensación desarrollados y más comúnmente utilizados. Desde que Sheehan et al. desarrollaron el primer agente de condensación de tipo carbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en 1955 [2], los químicos han diseñado y desarrollado una serie de nuevos agentes de condensación de carbodiimida, como N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), etc. Sin embargo, cuando los agentes de condensación de tipo carbodiimida activan los α-aminoácidos, su alta actividad a menudo conduce a un cierto grado de racemización en el centro quiral de la posición α de los aminoácidos. Para suprimir la aparición de reacciones secundarias de racemización, los químicos han desarrollado una serie de inhibidores de racemización y los han utilizado en combinación con agentes de condensación de tipo carbodiimida. Los inhibidores de racemización no solo pueden inhibir la racemización hasta cierto punto, sino que también reducen la aparición de otras reacciones secundarias, de modo que la eficiencia de la formación de enlaces peptídicos puede mejorarse en gran medida. En la actualidad, los inhibidores de racemización comunes incluyen: HOSu, HOBT, HOAT y más de diez tipos (Figura 3). Los más utilizados de estos son HOBT y HOAT.

imagen 3

En la mayoría de los informes de la literatura, los reactivos de condensación de carbodiimida se utilizan a menudo en combinación con HOBT o HOAT. Por ejemplo, académicos como Carpino estudiaron la comparación del rendimiento de DIC con o sin la adición de inhibidores de racemización en una literatura [3]. El autor estudió el rendimiento y las impurezas de un polipéptido, ACP (65-74), mediante síntesis en fase sólida (Tabla 1). Los estudios han demostrado que sin HOAT o HOBT, el efecto de condensación de DIC es muy pobre y el rendimiento del producto es solo del 14%. Cuando se agrega HOAT o HOBT, el rendimiento aumenta significativamente. En otro documento, el autor utilizó cuatro reactivos de condensación para sintetizar tres polipéptidos: Z-Gyl-Leu-Val-OBzl (10), Z-Gyl-Val-Val-OBzl (11), Z-Gyl-Phe-Val-OMe (12). Se encontró que después de agregar DCC con HOBT, las impurezas racémicas se redujeron significativamente (Tabla 2) [4].

Tabla 1 Efecto de diferentes reactivos de condensación en la preparación del polipéptido ACP(65-74)

Tabla 2 Comparación de la cantidad de impurezas racémicas generadas durante la preparación de péptidos mediante diferentes reactivos de condensación

Para la síntesis de PF-07321332, el autor no encontró estudios relevantes sobre la diferencia en el efecto de HOPO y HOBT o HOAT. Sin embargo, revisamos otras literaturas y encontramos que HOPO puede tener ventajas sobre HOBT o HOAT en algunas síntesis de enlaces peptídicos. Por ejemplo, Yasuda et al. utilizaron la combinación de EDCl/HOPO al sintetizar el antagonista del receptor CGRP ubrogepant. Los autores notaron que se produjo un 1% de subproductos racémicos con HOBt, mientras que no hubo subproductos racémicos con HOPO (Fig. 4) [5]. Además, cuando David et al. sintetizaron glecaprevir, también utilizaron la combinación de EDCl/HOPO [6]. Los autores encontraron que no se observaron isómeros racémicos en prolina bajo estas condiciones (Fig. 5). Además, Young et al. también utilizaron la combinación de EDCl/HOPO para sintetizar enlaces peptídicos al producir un producto API (Figura 6) [7]. Se puede observar que en algunos casos HOPO tiene más ventajas que los comúnmente utilizados HOBT o HOAT, lo que puede ser la razón por la que los químicos utilizan HOPO en la síntesis de PF-07321332.

Figura 4

Figura 5

Imagen 6

El HOPO es un polvo cristalino de color amarillo claro con un punto de fusión de 149-152 °C. Desde el punto de vista de la seguridad, el HOPO es un compuesto más seguro que el HOBT o el HOAT (el HOBT y sus derivados se identifican como la primera clase de explosivos, y de vez en cuando ocurren accidentes de seguridad en el proceso de producción). Haofan Biotechnology se ha dedicado a la investigación, el desarrollo y la producción de reactivos de condensación y reactivos protectores durante casi 20 años, y ha acumulado una rica experiencia y ha formado sus propias características. Actualmente, podemos producir casi todos los inhibidores de racemización, incluido el HOPO. El HOPO que producimos se encuentra en el nivel líder en la industria en términos de varios indicadores de calidad. ¡Bienvenidos amigos que necesiten consultar!

referencias

[1] Owen, DR; Allerton, CMN; Anderson, AS; et al. Ciencia, 2021: 374, 1586.

[2] Sheehan, JC; Hess, GPJ Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067.

[3] Carpino; LA; El-Faham, A.; Menor, California; et al. J. química. Soc., Química. Comunitario, 1994, 201.

[4] Alericio, F.; et al. SÍNTESIS DE PÉPTIDOS Y PEPTIDOMIMÉTICOS. Métodos de Química Orgánica.

[5] Yasuda, N.; Cleator, E.; Kosjek, B.; et al. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1851.

[6] Hill, República Dominicana; Abrahamson, MJ; Lukin, KA; et al. Org. Resolución de proceso. Desarrollo. 2020, 24, 1393.

[7] Young, IS; Qiu, Y.; Smith, MJ et al. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 2108.