Introducción y eliminación de grupos protectores de alquilo de varios grupos amino comunes.

El grupo protector alcoxicarbonilo es el tipo de grupo protector amino más comúnmente utilizado. Este artículo presenta brevemente los métodos de protección y desprotección de los siguientes grupos protectores amino alcoxicarbonilo comunes. Estos grupos protectores comunes incluyen: benciloxicarbonilo (Cbz), terc-butoxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo (Alloc), trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc).

1. Grupo protector benciloxicarbonilo (Cbz)

1.1 Introducción de benciloxicarbonilo (Cbz)

Los compuestos de N-benciloxicarbonilamino pueden reaccionar fácilmente con Cbz-Cl o Cbz-OSu y grupos amino libres en condiciones básicas como trietilamina, piridina y bicarbonato de sodio. La reactividad de Cbz-Cl es mayor que la de Cbz-OSu, y la reacción se lleva a cabo normalmente en disolventes orgánicos apróticos como el diclorometano. Dado que la nucleofilia de los grupos amino es mayor que la de los grupos hidroxilo, a veces es necesario utilizar disolventes próticos. Además, Cbz-ONB (4-O2NC6H4OCOOBn) y otros ésteres activados de benciloxicarbonilo débilmente activos también se pueden utilizar como reactivo de introducción de benciloxicarbonilo. Este reactivo hace que la amina primaria sea más fácil de proteger que la amina secundaria. Debido a la falta de nucleofilia de la anilina, se puede comparar con Este reactivo no reacciona.

Presentación de una instancia base protegida:

1.2 Eliminación de benciloxicarbonilo (Cbz)

Existen varios métodos para la eliminación del benciloxicarbonilo: 1) hidrogenólisis catalítica; 2) escisión ácida fuerte (HBr, TMSI); 3) reducción Na/NH3 (líquido). Un método común y conciso en el laboratorio es la hidrogenólisis catalítica; cuando existen grupos en la molécula que son sensibles a la hidrogenólisis catalítica (éter bencílico, olefina, etc.) o pasivan el catalizador (tioéter, etc.), necesitamos utilizar métodos químicos como la escisión ácida del HBr o la reducción Na/NH3 (líquido), etc.

La hidrogenólisis catalítica es el método de desprotección más comúnmente utilizado y más suave, que puede completarse mediante hidrogenación a temperatura y presión normales. El donante de hidrógeno de la reacción puede ser hidrógeno, ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, formiato de amonio y ácido fórmico, etc. La reacción de los últimos cuatro reactivos como donantes de hidrógeno también se denomina reacción de hidrogenación catalítica. Si la hidrogenación se realiza con Pd/C en presencia de Boc2O, las aminas liberadas se transforman directamente en derivados de Boc. Además, este tipo de reacción suele ser más rápida que la que se produce sin Boc2O, principalmente porque la amina producida por hidrogenólisis suele tener una cierta formación de complejos con el catalizador de metal noble, lo que reduce la actividad del catalizador. La reacción con Boc2O como amida elimina este efecto. Además, a veces la adición de un ácido apropiado durante la hidrogenólisis puede promover la reacción por la misma razón. La amina protonada puede evitar la formación de complejos con el catalizador, acelerando así la velocidad de reacción.

Los catalizadores de hidrogenación catalítica utilizan principalmente paladio-carbono al 5-10%, hidróxido de paladio-carbono al 10-20% o paladio-polietilenimina, siendo mejor la combinación de paladio-polietilenimina/ácido fórmico que los dos primeros para eliminar Cbz. Además, cuando hay átomos de halógeno (Cl, Br, I) en la molécula, el uso directo de Pd/C generalmente provocará deshalogenación. En este caso, se utiliza PdCl2 como catalizador y acetato de etilo o diclorometano como disolvente. Se puede evitar mejor la aparición de deshalogenación.

Además, cuando el HBr/HOAc desprotege el grupo Cbz, la descomposición produce el carbocatión del grupo bencilo. Si en la molécula hay un grupo que captura el carbocatión (anillo bencénico activado, etc.), se obtendrá el subproducto correspondiente.

Ejemplo de desprotección:

Desprotección catalítica de PdCl2 en presencia de haluros

A una solución del compuesto 1 (900 mg) en cloruro de metileno (16,5 ml) se le añadió PdCl2 (30 mg) y trietilamina (0,229 ml). Se añadió trietil silano (2 x 0,395 ml) durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético. Después de 30 min, la reacción se basificó con NaOH 2 N, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se realizó una cromatografía con MeOH/CH2Cl2 al 3-5 % con NH4OH al 0,5 % para proporcionar el compuesto 2 en forma de aceite (501 mg, 74 %).

2. grupo protector terc-butoxicarbonilo (Boc)

Además del grupo protector Cbz, el terc-butoxicarbonilo (Boc) también es un grupo protector de amino ampliamente utilizado en la síntesis de péptidos. Especialmente en la síntesis en fase sólida, Boc se utiliza a menudo en lugar de Cbz para la protección de los grupos amino. Boc tiene las siguientes ventajas: es fácil de eliminar por acidólisis, pero tiene estabilidad cuando la acidez es débil; lo que se produce durante la acidólisis es que el catión terc-butilo se descompone en isobutileno, y generalmente no produce reacciones secundarias; Estable a la hidrazinólisis y a muchos nucleófilos; Boc es estable a la hidrogenólisis catalítica, pero mucho más sensible a los ácidos que Cbz. Cuando Boc y Cbz existen al mismo tiempo, Cbz se puede eliminar por hidrogenólisis catalítica, Boc permanece inalterado o Boc se puede eliminar por solución ácida sin que Cbz se vea afectado, por lo que los dos se pueden utilizar bien juntos.

2.1 Introducción de terc-butoxicarbonilo (Boc)

Los grupos amino libres pueden reaccionar fácilmente con Boc2O en un disolvente mixto de dioxano y agua en condiciones básicas controladas por NaOH o NaHCO3 para obtener aminas protegidas con Boc. Esta es una de las formas habituales de introducir Boc, y su ventaja es que los subproductos no interfieren y son fáciles de eliminar. A veces, para algunas aminas con alta nucleofilia, se pueden hacer reaccionar directamente con anhídrido de Boc en metanol, sin otras bases, y el tratamiento es conveniente. Para los derivados de amino que son sensibles al agua, es mejor utilizar Boc2O/TEA/MeOH o DMF a 40-50 °C. Para los grupos amino con actividad más débil, se puede añadir DMAP para catalizar la velocidad de reacción.

Presentación de una instancia base protegida:

2.2 Eliminación de terc-butoxicarbonilo (Boc)

El Boc es más sensible al ácido que el Cbz, y los productos de hidrólisis ácida son isobuteno y CO2 (ver la fórmula a continuación). En la síntesis de péptidos en fase líquida, se puede utilizar TFA o TFA al 50% (TFA:CH2Cl2 = 1:1, v/v) para eliminar el Boc. Las bases TBDPS y TBDMS son relativamente estables cuando se utiliza TFA diluido al 10-20% en el proceso de eliminación de Boc. Además, las condiciones neutras como: la combinación de TBSOTf/2,6-lutidina o ZnBr2/CH2Cl2 también pueden eliminar muy bien el BOC y hacer que también se puedan retener algunos grupos funcionales sensibles al ácido. Aunque el BOC se elimina principalmente en condiciones ácidas, el BOC en grupos amino con basicidad más débil también se puede eliminar en condiciones alcalinas.

Cuando hay algunos grupos funcionales en la molécula que pueden reaccionar con los carbocationes de terc-butilo subproductos en condiciones ácidas, es necesario agregar tiofenol (como tiofenol) para eliminar los carbocationes de terc-butilo, lo que puede prevenir el tiol (éter, fenol) (como metionina, triptófano, etc.) y otros anillos aromáticos ricos en electrones (indol, tiofeno, pirazol, benceno sustituido con hidroxilo de polifenol furano, etc.). También se pueden usar otros eliminadores como anisol, tioanisol, tiocresol, cresol y sulfuro de dimetilo.

Ejemplo de desprotección:

3. Grupo protector de metoxicarbonilo (Fmoc)

Una ventaja importante del grupo protector Fmoc es que es extremadamente estable a los ácidos y en su presencia los grupos Boc y bencilo pueden desprotegerse. Después de la desprotección del Fmoc, la amina se libera como base libre. En general, el Fmoc es estable a la hidrogenación, pero en algunos casos, puede eliminarse con H2/Pd-C en AcOH y MeOH. Los tweets anteriores de la empresa describieron específicamente la introducción y eliminación del grupo protector Fmoc en detalle. Los amigos interesados ​​pueden consultar los tweets anteriores nuevamente.

3.1 Introducción de metoxicarbonilo Wat (Fmoc)

El grupo amino protegido por Fmoc se puede obtener haciendo reaccionar Fmoc-Cl y Fmoc-OSu con un grupo amino en condiciones de base débil como piridina o NaHCO3. (¡Asegúrese de no utilizar una base fuerte como la trietilamina!). La actividad de Fmoc-OSu es ligeramente inferior a la de Fmoc-Cl, y las impurezas producidas por la reacción suelen ser menores, y generalmente es más preferible utilizar Fmoc-OSu sobre Fmoc.

Presentación de una instancia base protegida:

3.2 Eliminación de metoxicarbonilo de Wat (Fmoc)

El grupo protector Fmoc generalmente se puede eliminar mediante varias condiciones básicas, como agua amoniacal concentrada, piperidina, etilendiamina, ciclohexilamina, morfolina, DBU, Bu4N+F-/DMF, etc. Las aminas terciarias (como la trietilamina) son menos efectivas en la eliminación, y las aminas más impedidas estéricamente (como la DIEA) son menos efectivas en la eliminación.

4. Grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

A diferencia de los ya mencionados Cbz, Boc y Fmoc, Alloc es muy estable a los ácidos y álcalis. En su presencia, Cbz, Boc y Fmoc pueden desprotegerse selectivamente, mientras que la eliminación de Alloc suele ser en Pd(0) en presencia de.

4.1 Introducción del grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

Generalmente, Alloc-Cl o Alloc-OSu reaccionan con compuestos amino en disolvente orgánico/Na2CO3, solución de NaHCO3 o piridina para obtener derivados amino protegidos con Alloc.

Presentación de una instancia base protegida:

4.2 Eliminación del grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

El grupo protector Alloc tiene una fuerte estabilidad a los ácidos y bases, y normalmente solo se desprotegen con Pd(0), como Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2. Bajo la catálisis de Pd(0), se genera un intermediario π-alilpaladio, que se desprotege después de la reacción con un nucleófilo como la morfolina o la 1,3-dicetona. Por ejemplo, los derivados Alloc se pueden tratar con Pd(PPh3)4/Me2NTMS para obtener carbamato de TMS fácilmente hidrolizado [Tetrahedron Lett., 1992, 33,477]. Al agregar Boc2O, AcCl, TsCl o anhídrido succínico, Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH puede convertir el grupo Alloc en otros derivados de amina. Además, Alloc también se puede eliminar con Pd(PPh3)4/HCOOH/TEA [J.Med. Chem., 1992, 35, 2781] o AcOH/NMO [J.Org. Chem., 1996, 61, 3983].

Ejemplos de grupos de desprotección:

A una solución del éster protegido Alloc (140,7 mg) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (228 mg) en THF (15 mL) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (43,9 mg, 17 mol %), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 27 h. A continuación, la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo cuatro veces con Et2O. El extracto combinado se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (CHCl3/MeOH, 20 : 1 a 2 : 1) para dar el aminoéster libre correspondiente como un aceite incoloro (79,5 mg, 65 %). [ Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 2004, 7, 949]

A una solución de 112 (0,97 g, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (19 mL) se añadieron dimetilamino-trimetilsilano (1,32 mL, 8,4 mol) y trifluoroacetato de trimetilsililo (1,45 mL, 8,4 mmol). La solución se agitó a 20 °C durante 10 min, y después se añadió Pd(PPh3)4 (97 mg, 0,084 mmol) y se continuó agitando durante 2,5 h. La mezcla se evaporó y el aceite residual se disolvió en EtOAc (50 mL). La solución se lavó con NaHCO3 acuoso al 10 % y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió (SiO2; EtOAc/hexano 1:2) para dar 113 (0,67 g, 78 %). [J. Med. Química., 1992, 47(6) , 1487].

5. Grupo protector trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

El trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) es diferente de los Cbz, Boc, Fmoc y Alloc antes mencionados. Es muy estable a los ácidos, la mayoría de los álcalis y la catálisis de metales nobles. En su presencia, Cbz, Boc, Fmoc y Alloc pueden desprotegerse selectivamente, y su desprotección se lleva a cabo generalmente en anión fluoruro. Como TBAF, TEAF y HF, etc.

5.1 Introducción de trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

En general, Teoc-Cl, Teoc-OSu, Teoc-OBt, Teoc-Nt reaccionan con compuestos amino en presencia de solventes orgánicos y bases para obtener derivados amino protegidos con Teoc. El nitrotriazol, un subproducto producido después de la protección con el reactivo de Sodeoka (Teoc-NT), se puede eliminar mediante una simple filtración porque es insoluble en solventes.

Presentamos un ejemplo de base protegida:

5.2 Eliminación de trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

La eliminación del trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) se realiza principalmente a través de la desprotección por eliminación β después de la reacción del ion fluoruro con trimetilsilano. Los reactivos de flúor incluyen TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio), TEAF (fluoruro de tetraetilamonio) o TMAF (fluoruro de tetrametilamonio). Durante el proceso de eliminación, el TBAF producirá un subproducto de sal de tetrabutilamina, que a menudo es difícil de eliminar y, a menudo, afecta la calidad del producto. En este momento, se puede utilizar TMAF o TEAF en su lugar.

Ejemplo de desprotección:

6. Grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

6.1 Introducción del grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

En general, Troc-Cl y Troc-OSu reaccionan con compuestos amino en presencia de disolventes orgánicos y bases para obtener derivados amino protegidos con Teoc.

6.2 Eliminación del grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

La desprotección se realiza generalmente en condiciones de reducción de un electrón del ácido acético al cinc, y los subproductos son 1,1-dicloroetileno volátil y dióxido de carbono. En estas condiciones, muchos grupos como Boc, Fmoc, Cbz, Teoc, etc. son estables.

Ejemplo de desprotección

Existen muchos grupos protectores de alcoxicarbonilo, que no se presentarán uno por uno en este artículo. Al elegir un grupo protector, se debe tener en cuenta cuidadosamente todos los reactivos, las condiciones de reacción y los grupos funcionales en los sustratos que participarán en la reacción que se está diseñando. Intente elegir el grupo protector que sea más fácil de agregar y eliminar. Cuando es necesario eliminar varios grupos protectores al mismo tiempo, es muy eficaz utilizar el mismo grupo protector para proteger diferentes grupos funcionales. Para eliminar selectivamente los grupos protectores, solo se pueden utilizar diferentes tipos de grupos protectores. Además, se debe considerar la selectividad para la generación de protección y las tasas de eliminación tanto electrónica como estéricamente. La protección y desprotección de los grupos amino es siempre una estrategia de último recurso. Si se puede diseñar una nueva ruta o se puede utilizar el uso de grupos funcionales precursores para evitar el uso de grupos protectores, es un mejor método.

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