Introducción y eliminación de grupos protectores de alquilo de varios grupos amino comunes.

Introducción y eliminación de grupos protectores de alquilo de varios grupos amino comunes.

En el artículo anterior, revisamos los grupos protectores alcoxicarbonilamino comunes. En este artículo, revisaremos otro grupo protector de amino común : el grupo protector de alquilo. Estos grupos protectores comunes incluyen principalmente tritilo ( Trt ) , bencilo ( Bn ), p-metoxibencilo ( PMB ) y 2,4-dimetoxibencilo ( DMB ) . Las características principales de este tipo de grupo protector son: que son estables en condiciones alcalinas y, por lo general, el grupo amino protegido no continúa fácilmente la reacción de alquilación. Por el contrario, el grupo amino protegido por el grupo alcoxicarbonilo es propenso a una reacción de alquilación adicional en condiciones alcalinas debido a la mayor acidez del hidrógeno en el nitrógeno.

(1) Tritilo (Trt)

El tritilo (Trt) se utilizó por primera vez en la síntesis de polipéptidos en la década de 1950 y también se utilizó para proteger varios grupos amino, como aminoácidos, penicilinas y cefalosporinas. Los ésteres de N-Trt-α-aminoácidos no pueden hidrolizarse y requieren fuertes condiciones de desprotección. Los protones α tampoco son fáciles de eliminar, lo que significa que los ésteres de otras partes de la molécula pueden hidrolizarse selectivamente.

En la reacción de injerto de péptidos, los aminoácidos Trt (excepto Trt-Gly y Trt-Ala) generalmente no pueden injertarse en péptidos mediante el método de anhídrido mixto, y los ésteres de aminoácidos Trt no pueden hidrolizarse, por lo que el método de azida no puede Se puede utilizar para injertar péptidos, pero sólo se utiliza un método como DCC para recoger el péptido. Sin embargo, el impedimento estérico de la Trt sólo se refleja en la reacción con los aminoácidos Trt, por lo que la Trt todavía está disponible para la protección de los grupos amino terminales de los péptidos de cadena larga, especialmente para los péptidos con aminoácidos que contienen azufre, porque no se puede utilizar la hidrogenólisis catalítica se utiliza para lograr la eliminación selectiva entre Cbz y Boc, y Trt será una mejor opción.

1.1 Introducción de tritilo (Trt)

Los grupos amino y el trifenilclorometano pueden reaccionar fácilmente en condiciones alcalinas. Cabe señalar que debido al gran impedimento estérico de la Trt, generalmente los ésteres de aminoácidos de Trt son difíciles de saponificar (excepto los ésteres de glicina) y es probable que las condiciones fuertes (tales como altas temperaturas) causen racemización. Además, si el átomo de nitrógeno del aminoácido necesita introducir tritilo (Trt), se pueden utilizar los siguientes métodos: (1) Primero preparar el éster bencílico del aminoácido Trt y luego controlar la cantidad de hidrógeno absorbido para la hidrogenólisis selectiva. pero parte de Trt está hidrogenada, es necesario eliminar el aminoácido libre asociado; (2) usar Trt-Cl en exceso para generar éster tritílico de aminoácido Trt, y luego usar HCl/HOAc para eliminar el éster tritílico para obtener aminoácido Trt; (3) use Trt-Cl /Me3SiCl/Et3N y Trt-Cl/TMSCl/Et3N también son fáciles de obtener Trt-aminoácido

Presentamos una instancia base protegida:

1.2 Eliminación de tritilo (Trt)

La Trt se elimina fácilmente con un ácido, tal como HOAc o una solución acuosa de HOAc al 50 % (o 75 %) a 30 °C o a reflujo durante varios minutos para eliminar suavemente. En este momento, N-Boc y O-But pueden permanecer estables. Otros, como HCl/MeOH, HCl/CHCl3, HBr/HOAc y TFA, pueden eliminar fácilmente la Trt.

La sensibilidad de Trt al ácido también varía según el ácido utilizado. Por ejemplo, Trt es más sensible al ácido acético. En ácido acético al 80%, la velocidad de eliminación de Trt es aproximadamente 21.000 veces más rápida que la de Boc, por lo que puede eliminarse selectivamente en presencia de Boc. Si se utiliza HBr/HOAc 0,1 M como reactivo, la velocidad de eliminación de Trt es más lenta que la de Boc.

Trt también se puede eliminar mediante hidrogenólisis catalítica, pero a un ritmo mucho más lento que el O-bencilo y el N-Cbz. Dependiendo de los reactivos utilizados y del método de eliminación, los productos formados por la descomposición de Trt también son diferentes (consulte la fórmula a continuación).

Ejemplo de desprotección:

(2) Bencilo (Bn)

El bencilo (Bn) es también uno de los grupos protectores de amino más estables y es estable en la mayoría de las reacciones. El grupo bencilo de la amida no se elimina fácilmente mediante métodos de hidrogenación convencionales, pero puede eliminarse con Na/NH3.

2.1 Introducción de bencilo (Bn)

Generalmente, se introduce haciendo reaccionar C6H4CH2Br o C6H4CH2Cl con K2CO3, DIPEA, NaH, Et3N en un disolvente orgánico (como DMF, diclorometano, acetonitrilo, etc.), o utilizando un agente reductor como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc). 3 con benzaldehído Bajo la condición de, se prepara mediante aminación reductora.

Presentamos una instancia base protegida:

2.2 Eliminación del grupo bencilo (Bn)

El Bn a menudo se elimina mediante hidrogenólisis catalítica, como H2, Pd(OH)2/C al 20%, H2/Pd-C, H2/PdCl2, Pd/HCOOH o Pd-C/HCOOH, Pd-C/HCOONH4, Pd- C/NH2NH2 o Pd-C/ciclohexeno como hidrogenación por transferencia de fuente de hidrógeno. Cuando se utiliza hidrogenación catalítica (H2, Pd/C) para obtener debenzima, la reacción suele ser lenta debido al envenenamiento crónico del catalizador de paladio por la amina, y la reacción no se completa. Generalmente se añade ácido o Boc2O para favorecer la salida del Bn. Selectividad de hidrogenólisis catalítica: Cbz, -OBn>R2NBn

Cuando hay grupos funcionales sensibles a la hidrogenación en la molécula, los métodos comúnmente utilizados son CH3CHClOCOCl, bromonitrilo y CCl3CH2COCl/CH3CN. También están disponibles Li/MH3, Na/NH3 y CAN. El grupo bencilo de la amida generalmente es difícil de eliminar mediante hidrogenólisis y se puede utilizar AlCl3 para eliminarlo en este momento.

Ejemplo de desprotección:

(3) p-metoxibencilo (PMB)

El p-metoxibencilo (PMB) es también uno de los grupos protectores de amino más estables. Es estable en la mayoría de las reacciones y puede usarse para la eliminación selectiva de PMB mediante oxidación CAN o DDQ en presencia de Bn; de manera similar, se puede utilizar la eliminación selectiva de PMB mediante oxidación CAN en presencia de Boc y éster terc-butílico; También se puede utilizar H2/Pd(OH) 2 Elimine Bn manteniendo el PMB.

3.1 Introducción de p-metoxibencilo (PMB)

El PMB generalmente se introduce haciendo reaccionar grupos amino con MeOC6H4CH2Cl en condiciones alcalinas (K2CO3, i-Pr2NEt, etc.) en disolventes orgánicos (como DMF, diclorometano y acetonitrilo, etc.), y también se puede preparar mediante aminación reductora.

Presentamos una instancia base protegida:

3.2 Eliminación de p-metoxibencilo (PMB)

La eliminación de p-metoxibencilo (PMB) es mayor, generalmente usando desprotección por oxidación CAN, DDQ o SmI2, y también se usa a menudo calentamiento en TFA.

Ejemplo de desprotección:

(4) 2,4-Dimetoxibencilo (DMB)

El 2,4-dimetoxibencilo (DMB) es uno de los grupos protectores de amino más estables y es más estable que Cbz, PMB y Bn para la hidrogenólisis catalítica, por lo que puede tratarse con H2/8%Pd-C/EtOH Bn. se elimina mientras que N-DMB permanece. Tenga cuidado de no reemplazar el 2,4-dimetoxibencilo con 3,4-3,4 - dimetoxibencilo , 3,5-3,5 -dimetoxibencilo

De manera similar, al tratar con Pd(PPh3)4/HOAc/THF, se puede retener N-DMB y se puede eliminar Alloc. El grupo bencilo de las amidas no se elimina fácilmente mediante métodos de hidrogenación convencionales, pero el DMB y el PMB se eliminan fácilmente. Además, la 2,4-dimetoxibencilamina se puede utilizar como equivalente del amoníaco al diseñar una ruta sintética.

4.1 Introducción de 2,4-dimetoxibencilo (DMB)

Generalmente se introduce 2,4-dimetoxibencilo (DMB) mediante aminación reductora, o se introduce 2,4-dimetoxibencilamina como equivalente amino.

Presentamos una instancia base protegida:

4.2 Eliminación de 2,4-dimetoxibencilo (DMB)

El DMB es fácil de eliminar con ácido, como una solución orgánica de TFA, TsOH o HCl que se puede eliminar suavemente a 0 °C o temperatura ambiente. Otros, como DDQ/CH2Cl2, también pueden eliminar muy cómodamente el DMB, mientras que el éster terc-butílico y el N-Boc no pueden verse afectados.

Ejemplo de desprotección:

Aunque el grupo protector alquilo del grupo amino no se usa tan comúnmente como el grupo protector alcoxicarbonilo, muestra su valor y función únicos en algunas síntesis específicas. Por lo tanto, debemos considerar de manera integral las ventajas y características de varios grupos protectores en la síntesis para aprovechar al máximo su valor.

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