Introducción y eliminación de grupos protectores de alquilo de varios grupos amino comunes.

El grupo protector alcoxicarbonilo es el tipo de grupo protector amino más comúnmente utilizado. Este artículo presenta brevemente los métodos de protección y desprotección de los siguientes grupos protectores amino alcoxicarbonilo comunes. Estos grupos protectores comunes incluyen: benciloxicarbonilo (Cbz), terc-butoxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo (Alloc), trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc).

1. Grupo protector benciloxicarbonilo (CBZ)

1.1 Introducción de benciloxicarbonilo (Cbz)

Los compuestos de N-benciloxicarbonilamino pueden reaccionar fácilmente con Cbz-Cl o Cbz-OSu y grupos amino libres en condiciones básicas, como trietilamina, piridina y bicarbonato de sodio. La reactividad del Cbz-Cl es mayor que la del Cbz-OSu, y la reacción suele llevarse a cabo en disolventes orgánicos apróticos, como el diclorometano. Dado que la nucleofilicidad de los grupos amino es mayor que la de los grupos hidroxilo, a veces es necesario utilizar disolventes próticos. Además, el Cbz-ONB (4-O₂NC₆H₃OCOOBn) y otros ésteres activados de benciloxicarbonilo débilmente activos también pueden utilizarse como reactivo de introducción de benciloxicarbonilo. Este reactivo hace que la amina primaria sea más fácil de proteger que la amina secundaria. Debido a la falta de nucleofilicidad de la anilina, puede compararse con este reactivo, que no reacciona.

Presentación de una instancia base protegida:

1.2 Eliminación de benciloxicarbonilo (Cbz)

Existen varios métodos para la eliminación del benciloxicarbonilo: 1) hidrogenólisis catalítica; 2) escisión ácida fuerte (HBr, TMSI); 3) reducción Na/NH₃ (líquida). Un método común y conciso en el laboratorio es la hidrogenólisis catalítica; cuando existen grupos en la molécula sensibles a la hidrogenólisis catalítica (éter bencílico, olefina, etc.) o que pasivan el catalizador (tioéter, etc.), se utilizan métodos químicos como la escisión ácida del HBr o la reducción Na/NH₃ (líquida).

La hidrogenólisis catalítica es el método de desprotección más común y suave, que puede completarse mediante hidrogenación a temperatura y presión normales. El donante de hidrógeno de la reacción puede ser hidrógeno, ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, formiato de amonio y ácido fórmico, etc. La reacción de estos cuatro últimos reactivos como donantes de hidrógeno también se denomina reacción de hidrogenación catalítica. Si la hidrogenación se realiza con Pd/C en presencia de Boc₂O, las aminas liberadas se transforman directamente en derivados de Boc. Además, este tipo de reacción suele ser más rápida que la que se realiza sin Boc₂O, principalmente porque la amina producida por hidrogenólisis suele presentar cierta formación de complejos con el catalizador de metal noble, lo que reduce su actividad. La reacción con Boc₂O como amida elimina este efecto. Además, en ocasiones, la adición de un ácido apropiado durante la hidrogenólisis puede promover la reacción por la misma razón. La amina protonada puede evitar la formación de complejos con el catalizador, acelerando así la velocidad de reacción.

Los catalizadores de hidrogenación catalítica utilizan principalmente paladio-carbono al 5-10%, hidróxido de paladio-carbono al 10-20% o paladio-polietilenimina. La combinación de paladio-polietilenimina y ácido fórmico es mejor que las dos anteriores para la eliminación de Cbz. Además, cuando la molécula contiene átomos de halógeno (Cl, Br, I), el uso directo de Pd/C generalmente provoca deshalogenación. En este caso, se utiliza PdCl₂ como catalizador y acetato de etilo o diclorometano como disolvente. De esta manera, se evita con mayor eficacia la deshalogenación.

Además, cuando el HBr/HOAc desprotege el grupo Cbz, la descomposición produce el carbocatión del grupo bencilo. Si la molécula contiene un grupo que captura el carbocatión (anillo de benceno activado, etc.), se obtendrá el subproducto correspondiente.

Ejemplo de desprotección:

Desprotección catalítica de PdCl2 en presencia de haluros

A una solución del compuesto 1 (900 mg) en cloruro de metileno (16,5 ml), se añadieron PdCl₂ (30 mg) y trietilamina (0,229 ml). Se añadió trietilsilano (2 x 0,395 ml) durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético. Tras 30 min, la reacción se basificó con NaOH 2 N, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO₄, se filtró y se concentró. Se realizó una cromatografía con MeOH/CH₂Cl₂ al 3-5 % y NH₄OH al 0,5 %, obteniéndose el compuesto 2 en forma de aceite (501 mg, 74 %).

2. grupo protector terc-butoxicarbonilo (Boc)

Además del grupo protector Cbz, el terc-butoxicarbonilo (Boc) también es un grupo protector amino ampliamente utilizado en la síntesis de péptidos. Especialmente en la síntesis en fase sólida, Boc se utiliza a menudo en lugar de Cbz para la protección de los grupos amino. Boc tiene las siguientes ventajas: es fácil de eliminar por acidólisis, pero tiene estabilidad cuando la acidez es débil; lo que se produce durante la acidólisis es que el catión terc-butilo se descompone en isobutileno, y generalmente no produce reacciones secundarias; estable a la hidrazinólisis y a muchos nucleófilos; Boc es estable a la hidrogenólisis catalítica, pero mucho más sensible a los ácidos que Cbz. Cuando Boc y Cbz existen al mismo tiempo, Cbz puede eliminarse por hidrogenólisis catalítica, Boc permanece inalterado, o Boc puede eliminarse por solución ácida sin que Cbz se vea afectado, por lo que los dos pueden usarse bien juntos.

2.1 Introducción de terc-butoxicarbonilo (Boc)

Los grupos amino libres pueden reaccionar fácilmente con Boc₂O en un disolvente mixto de dioxano y agua, en condiciones básicas controladas con NaOH o NaHCO₃, para obtener aminas protegidas con Boc. Esta es una de las formas habituales de introducir Boc, y su ventaja reside en que los subproductos no interfieren y son fáciles de eliminar. En ocasiones, algunas aminas con alta nucleofilicidad pueden reaccionar directamente con anhídrido de Boc en metanol, sin otras bases, lo cual resulta conveniente. Para derivados de amino sensibles al agua, es preferible utilizar Boc₂O/TEA/MeOH o DMF a 40-50 °C. Para grupos amino con menor actividad, se puede añadir DMAP para catalizar la velocidad de reacción.

Presentación de una instancia base protegida:

2.2 Eliminación de terc-butoxicarbonilo (Boc)

El Boc es más sensible al ácido que el Cbz, y los productos de hidrólisis ácida son isobuteno y CO2 (ver fórmula a continuación). En la síntesis de péptidos en fase líquida, se puede utilizar TFA o TFA al 50% (TFA:CH2Cl2 = 1:1, v/v) para eliminar el Boc. Las bases TBDPS y TBDMS son relativamente estables cuando se utiliza TFA diluido al 10-20% en el proceso de eliminación del Boc. Además, las condiciones neutras como: la combinación de TBSOTf/2,6-lutidina o ZnBr2/CH2Cl2 también pueden eliminar el BOC muy bien, y hacer que también se puedan retener algunos grupos funcionales sensibles al ácido. Aunque el BOC se elimina principalmente en condiciones ácidas, el BOC en grupos amino con basicidad más débil también se puede eliminar en condiciones alcalinas.

Cuando hay algunos grupos funcionales en la molécula que pueden reaccionar con los carbocationes de terc-butilo subproductos en condiciones ácidas, es necesario agregar tiofenol (como tiofenol) para eliminar los carbocationes de terc-butilo, lo que puede evitar que el tiol (éter, fenol) (como metionina, triptófano, etc.) y otros anillos aromáticos ricos en electrones (indol, tiofeno, pirazol, benceno sustituido con hidroxilo de polifenol furano, etc.) También se pueden utilizar otros depuradores como anisol, tioanisol, tiocresol, cresol y sulfuro de dimetilo.

Ejemplo de desprotección:

3. Grupo protector de metoxicarbonilo (Fmoc)

Una ventaja importante del grupo protector Fmoc es su extrema estabilidad en presencia de ácidos, lo que permite desproteger los grupos Boc y bencilo. Tras la desprotección del Fmoc, la amina se libera como base libre. En general, el Fmoc es estable a la hidrogenación, pero en algunos casos, puede eliminarse mediante H₂/Pd-C en AcOH y MeOH. Los tuits anteriores de la compañía describieron con detalle la introducción y eliminación del grupo protector Fmoc. Los interesados ​​pueden consultar los tuits anteriores.

3.1 Introducción de metoxicarbonilo de Wat (Fmoc)

La protección del grupo amino mediante Fmoc se puede obtener mediante la reacción de Fmoc-Cl y Fmoc-OSu con un grupo amino en condiciones de base débil, como piridina o NaHCO₃. (¡Asegúrese de no usar una base fuerte como la trietilamina!). La actividad de Fmoc-OSu es ligeramente menor que la de Fmoc-Cl, y las impurezas producidas por la reacción suelen ser menores, por lo que generalmente se prefiere usar Fmoc-OSu sobre Fmoc.

Presentación de una instancia base protegida:

3.2 Eliminación de metoxicarbonilo (Fmoc)

El grupo protector Fmoc generalmente se puede eliminar mediante varias condiciones básicas, como agua de amoníaco concentrada, piperidina, etilendiamina, ciclohexilamina, morfolina, DBU, Bu4N+F-/DMF, etc. Las aminas terciarias (como la trietilamina) son menos efectivas en la eliminación, y las aminas más impedidas estéricamente (como la DIEA) son menos efectivas en la eliminación.

4. Grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

A diferencia de los ya mencionados Cbz, Boc y Fmoc, Alloc es muy estable a ácidos y álcalis. En su presencia, Cbz, Boc y Fmoc pueden desprotegerse selectivamente, mientras que Alloc suele eliminarse en Pd(0) en presencia de...

4.1 Introducción del grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

Generalmente, Alloc-Cl o Alloc-OSu reaccionan con compuestos amino en solvente orgánico/Na2CO3, solución de NaHCO3 o piridina para obtener derivados amino protegidos con Alloc.

Presentación de una instancia base protegida:

4.2 Eliminación del grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

El grupo protector Alloc presenta una gran estabilidad frente a ácidos y bases, y generalmente solo se desprotege con Pd(0), como Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2. Bajo catálisis con Pd(0), se genera un intermedio de π-alilpaladio, que se desprotege tras la reacción con un nucleófilo como la morfolina o la 1,3-dicetona. Por ejemplo, los derivados Alloc pueden tratarse con Pd(PPh3)4/Me2NTMS para obtener carbamato de TMS fácilmente hidrolizado [Tetrahedron Lett., 1992, 33,477]. Al añadir Boc2O, AcCl, TsCl o anhídrido succínico, la combinación Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH puede convertir el grupo Alloc en otros derivados de amina. Además, Alloc también puede eliminarse mediante Pd(PPh3)4/HCOOH/TEA. [J.Med. Chem., 1992, 35, 2781] o AcOH/NMO [J.Org. Chem., 1996, 61, 3983].

Ejemplos de grupos de desprotección:

A una solución del éster aloprotegido (140,7 mg) y ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (228 mg) en THF (15 mL) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (43,9 mg, 17 % molar) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 27 h. A continuación, la mezcla se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO₃ y se extrajo cuatro veces con Et₂O. El extracto combinado se secó (MgSO₃) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (CHCl₃/MeOH, 20:1 a 2:1) para obtener el aminoéster libre correspondiente en forma de aceite incoloro (79,5 mg, 65 %). [Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 2004, 7, 949]

A una solución de 112 (0,97 g, 1,4 mmol) en CH₂Cl₂ (19 mL) se añadieron dimetilamino-trimetilsilano (1,32 mL, 8,4 mol) y trifluoroacetato de trimetilsililo (1,45 mL, 8,4 mmol). La solución se agitó a 20 °C durante 10 min, y después se añadió Pd(PPh₃)₄ (97 mg, 0,084 mmol) y se continuó agitando durante 2,5 h. La mezcla se evaporó y el aceite residual se disolvió en EtOAc (50 mL). La solución se lavó con NaHCO₃ acuoso al 10 % y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió (SiO₂; EtOAc/hexano 1:2) para dar 113 (0,67 g, 78 %). [J. Med. Chem., 1992, 47(6), 1487].

5. Grupo protector trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

El trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) es diferente de los compuestos Cbz, Boc, Fmoc y Alloc mencionados anteriormente. Es muy estable a los ácidos, la mayoría de los álcalis y la catálisis con metales nobles. En su presencia, el Cbz, Boc, Fmoc y Alloc pueden desprotegerse selectivamente, y esta desprotección suele realizarse en aniones fluoruro, como TBAF, TEAF y HF.

5.1 Introducción de trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

En general, Teoc-Cl, Teoc-OSu, Teoc-OBt y Teoc-Nt reaccionan con compuestos amino en presencia de disolventes orgánicos y bases para obtener derivados amino protegidos con Teoc. El nitrotriazol, un subproducto generado tras la protección con el reactivo de Sodeoka (Teoc-NT), puede eliminarse mediante filtración simple, ya que es insoluble en disolventes.

Presentamos un ejemplo de base protegida:

5.2 Eliminación de trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

La eliminación del trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) se realiza principalmente mediante la desprotección por β-eliminación tras la reacción del ion fluoruro con trimetilsilano. Los reactivos de flúor incluyen TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio), TEAF (fluoruro de tetraetilamonio) o TMAF (fluoruro de tetrametilamonio). Durante el proceso de eliminación, el TBAF produce un subproducto, la sal de tetrabutilamina, que suele ser difícil de eliminar y suele afectar la calidad del producto. En este caso, se puede utilizar TMAF o TEAF en su lugar.

Ejemplo de desprotección:

6. Grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

6.1 Introducción del grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

En general, Troc-Cl y Troc-OSu reaccionan con compuestos amino en presencia de disolventes orgánicos y bases para obtener derivados amino protegidos con Teoc.

6.2 Eliminación del grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

La desprotección se realiza generalmente en condiciones de reducción de un electrón del ácido zinc-acético, generando como subproductos 1,1-dicloroetileno volátil y dióxido de carbono. En estas condiciones, muchos grupos, como Boc, Fmoc, Cbz, Teoc, etc., son estables.

Ejemplo de desprotección

Existen numerosos grupos protectores de alcoxicarbonilo, que no se presentarán uno por uno en este artículo. Al elegir un grupo protector, se debe considerar cuidadosamente todos los reactivos, las condiciones de reacción y los grupos funcionales en los sustratos que participarán en la reacción que se está diseñando. Intente elegir el grupo protector que sea más fácil de agregar y eliminar. Cuando se deben eliminar varios grupos protectores al mismo tiempo, es muy efectivo usar el mismo grupo protector para proteger diferentes grupos funcionales. Para eliminar selectivamente los grupos protectores, solo se pueden usar diferentes tipos de grupos protectores. Además, se debe considerar la selectividad para la generación de protección y las tasas de eliminación tanto electrónica como estéricamente. La protección y desprotección de los grupos amino es siempre una estrategia de último recurso. Si se puede diseñar una nueva ruta o usar grupos funcionales precursores para evitar el uso de grupos protectores, es un mejor método.

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