Introducción y eliminación de varios grupos protectores de alcoxicarbonilo comunes

El grupo protector alcoxi carbonilo es el tipo más comúnmente utilizado de grupo protector amino. Este artículo presenta brevemente los métodos de protección y desprotección de los siguientes grupos protectores alcoxicarbonilamino comunes. Estos grupos protectores comunes incluyen benciloxicarbonilo (Cbz), terc-butoxicarbonilo (Boc), metoxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo (Alloc), trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc).

1. Grupo protector benciloxicarbonilo (Cbz)

1.1 Introducción de benciloxicarbonilo (Cbz)

Los compuestos de N-benciloxicarbonilamino se pueden hacer reaccionar fácilmente con Cbz-Cl o Cbz-OSu y grupos amino libres en condiciones básicas como trietilamina, piridina y bicarbonato de sodio. La reactividad del Cbz-Cl es mayor que la del Cbz-OSu y la reacción suele llevarse a cabo en disolventes orgánicos apróticos como el diclorometano. Dado que la nucleofilicidad de los grupos amino es mayor que la de los grupos hidroxilo, a veces es necesario utilizar disolventes próticos. Además, también se pueden utilizar Cbz-ONB (4-O2NC6H4OCOOBn) y otros ésteres activados con benciloxicarbonilo débilmente activos como reactivo de introducción de benciloxicarbonilo. Este reactivo hace que la amina primaria sea más fácil de proteger que la amina secundaria. Debido a la falta de nucleofilicidad de la anilina, se puede comparar con Este reactivo no reacciona.

Presentamos una instancia base protegida:

1.2 Eliminación de benciloxicarbonilo (Cbz)

Existen varios métodos para la eliminación de benciloxicarbonilo: 1) hidrogenólisis catalítica; 2) escisión con ácido fuerte (HBr, TMSI); 3) Reducción de Na/NH3 (líquido). Un método común y conciso en el laboratorio es la hidrogenólisis catalítica; cuando existen grupos en la molécula que son sensibles a la hidrogenólisis catalítica (éter bencílico, olefina, etc.) o pasivan el catalizador (tioéter, etc.), necesitamos utilizar métodos químicos como la escisión ácida de HBr o Na/NH3 ( líquido) reducción, etc.

La hidrogenólisis catalítica es el método de desprotección más utilizado y más suave, que puede completarse mediante hidrogenación a temperatura y presión normales. El donador de hidrógeno de la reacción puede ser hidrógeno, ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, formiato de amonio, ácido fórmico, etc. La reacción de los últimos cuatro reactivos como donadores de hidrógeno también se denomina reacción de hidrogenación catalítica. Si la hidrogenación se realiza con Pd/C en presencia de Boc2O, las aminas liberadas se transforman directamente en derivados de Boc. Además, este tipo de reacción suele ser más rápida que aquella sin Boc2O, principalmente porque la amina producida por hidrogenólisis a menudo tiene una cierta complejación con el catalizador de metal noble, lo que reduce la actividad del catalizador. La reacción con Boc2O como amida elimina este efecto. Además, a veces añadir un ácido apropiado durante la hidrogenólisis puede favorecer la reacción por el mismo motivo. La amina protonada puede evitar la complejación con el catalizador, acelerando así la velocidad de reacción.

Los catalizadores de hidrogenación catalítica utilizan principalmente 5-10% de paladio-carbono, 10-20% de hidróxido de paladio-carbono o paladio-polietilenimina, y el paladio-polietilenimina/ácido fórmico es mejor que los dos primeros para eliminar Cbz. Además, cuando hay átomos de halógeno (Cl, Br, I) en la molécula, el uso directo de Pd/C generalmente provocará deshalogenación. En este caso, se utiliza PdCl2 como catalizador y acetato de etilo o diclorometano como disolvente. Es mejor evitar la aparición de deshalogenación.

Además, cuando HBr/HOAc desprotege el grupo Cbz, la descomposición produce el carbocatión del grupo bencilo. Si hay un grupo capturador de carbocatión (anillo de benceno activado, etc.) en la molécula, se obtendrá el subproducto correspondiente.

Ejemplo de desprotección:

Desprotección catalítica de PdCl2 en presencia de haluros

A una solución del compuesto 1 (900 mg) en cloruro de metileno (16,5 ml) se le añadió PdCl2 (30 mg) y trietilamina (0,229 ml). Se añadió trietilsilano (2 x 0,395 ml) durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético. Después de 30 minutos, la reacción se basificó con NaOH 2 N, se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía se realizó con MeOH al 3-5 %/CH2Cl2 con NH4OH al 0,5 % para proporcionar el compuesto 2 en forma de un aceite (501 mg, 74 %).

2. grupo protector test-butoxicarbonilo (Boc)

Además del grupo protector Cbz, el butoxicarbonilo inicial (Boc) también es un grupo protector de amino ampliamente utilizado en la síntesis de péptidos. Especialmente en la síntesis en fase sólida, se suele utilizar Boc en lugar de Cbz para la protección de los grupos amino. Boc tiene las siguientes ventajas: es fácil de eliminar mediante acidólisis, pero tiene estabilidad cuando la acidez es débil; lo que se produce durante la acidólisis es que el catión terc-butilo se descompone en isobutileno y generalmente no provoca reacciones secundarias; Estable a la hidrazinolisis y a muchos nucleófilos; Boc es estable a la hidrogenólisis catalítica, pero mucho más sensible a los ácidos que Cbz. Cuando Boc y Cbz existen al mismo tiempo, Cbz se puede eliminar mediante hidrogenólisis catalítica, Boc permanece sin cambios o Boc se puede eliminar mediante una solución ácida sin que Cbz se vea afectado, por lo que los dos se pueden usar bien juntos.

2.1 Introducción de test-butoxicarbonilo (Boc)

Los grupos amino libres pueden reaccionar fácilmente con Boc2O en un disolvente mixto de dioxano y agua en condiciones básicas controladas por NaOH o NaHCO3 para obtener aminas protegidas con Boc. Esta es una de las formas más comunes de introducir Boc y su ventaja es que los subproductos no interfieren y son fáciles de eliminar. A veces, algunas aminas con alta nucleofilia pueden reaccionar directamente con anhídrido Boc en metanol, sin otras bases, y el tratamiento es conveniente. Para derivados amino sensibles al agua, es mejor utilizar Boc2O/TEA/MeOH o DMF a 40-50°C. Para grupos amino con actividad más débil, se puede agregar DMAP para catalizar la velocidad de reacción.

Presentamos una instancia base protegida:

2.2 Eliminación del test-butoxicarbonilo (Boc)

Boc es más sensible al ácido que Cbz y los productos de la hidrólisis ácida son isobuteno y CO2 (consulte la fórmula a continuación). En la síntesis de péptidos en fase líquida, se puede utilizar TFA o TFA al 50 % (TFA: CH2Cl2 = 1:1, v/v) para eliminar Boc. Las bases TBDPS y TBDMS son relativamente estables cuando se utiliza TFA diluido al 10-20 % en el proceso de eliminación de Boc. Además, las condiciones neutras como la combinación de TBSOTf/2,6-lutidina o ZnBr2/CH2Cl2 también pueden eliminar muy bien el BOC y hacer que también se puedan retener algunos grupos funcionales sensibles a los ácidos. Aunque el BOC se elimina principalmente en condiciones ácidas, el BOC de los grupos amino con basicidad más débil también se puede eliminar en condiciones alcalinas.

Cuando algunos grupos funcionales en la molécula pueden reaccionar con los carbocationes de terc-butilo subproductos en condiciones ácidas, es necesario agregar tiofenol (como tiofenol) para eliminar los carbocationes de terc-butilo, lo que puede evitar que el tiol (éter, fenol) (como como metionina, triptófano, etc.) y otros anillos aromáticos ricos en electrones (indol, tiofeno, pirazol, furano, polifenol, benceno sustituido con hidroxilo, etc.). También se pueden utilizar otros eliminadores como anisol, tioanisol, tiocresol, cresol y sulfuro de dimetilo. usado.

Ejemplo de desprotección:

3. Grupo protector Wat metoxicarbonilo (Fmoc)

Una ventaja importante del grupo protector Fmoc es que es extremadamente estable ante los ácidos y, en su presencia, los grupos Boc y bencilo pueden desprotegerse. Después de la desprotección del Fmoc, la amina se libera como base libre. En general, Fmoc es estable a la hidrogenación, pero en algunos casos, puede eliminarse mediante H2/Pd-C en AcOH y MeOH. Los tweets anteriores de la compañía describieron específicamente en detalle la introducción y eliminación del grupo protector FMOC. Los amigos interesados ​​pueden consultar los tweets anteriores nuevamente.

3.1 Introducción de Wat metoxicarbonilo (Fmoc)

El grupo amino protegido por Fmoc se puede obtener haciendo reaccionar Fmoc-Cl y Fmoc-OSu con el grupo amino en condiciones de base débil como piridina o NaHCO3. (¡Asegúrese de no utilizar una base fuerte como trietilamina!). La actividad de Fmoc-OSu es ligeramente menor que la de Fmoc-Cl, y las impurezas producidas por la reacción suelen ser menores, y generalmente se prefiere usar Fmoc-OSu sobre Fmoc.

Presentamos una instancia base protegida:

3.2 Eliminación de Wat Metoxicarbonilo (Fmoc)

El grupo protector Fmoc generalmente se puede eliminar mediante diversas condiciones básicas, como agua con amoníaco concentrado, piperidina, etilendiamina, ciclohexilamina, morfolina, DBU, Bu4N+F-/DMF, etc. Las aminas terciarias (como la trietilamina) son menos efectivas en la eliminación. y las aminas con impedimento estérico (como la DIEA) son menos efectivas en la eliminación.

4. Grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

A diferencia de los Cbz, Boc y Fmoc antes mencionados, Alloc es muy estable en ácidos y álcalis. En su presencia, Cbz, Boc y Fmoc pueden desprotegerse selectivamente, mientras que la eliminación de Alloc suele realizarse en presencia de Pd(0).

4.1 Introducción del grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

Por lo general, Alloc-Cl o Alloc-OSu reacciona con compuestos amino en disolvente orgánico/Na2CO3, solución de NaHCO3 o piridina para obtener derivados amino protegidos con Alloc.

Presentamos una instancia base protegida:

4.2 Eliminación del grupo protector aliloxicarbonilo (Alloc)

El grupo protector Alloc tiene una fuerte estabilidad frente a ácidos y bases y, por lo general, solo se desprotege con Pd(0), como Pd(PPh3)4 o Pd(PPh3)2Cl2. Bajo catálisis con Pd(0), se genera un intermedio de π-alilpaladio, que se desprotege después de una reacción con un nucleófilo como una morfolina o 1,3-dicetona. Por ejemplo, los derivados de Alloc se pueden tratar con Pd(PPh3)4/Me2NTMS para obtener carbamato de TMS fácilmente hidrolizado [Tetrahedron Lett., 1992, 33,477]. Al agregar Boc2O, AcCl, TsCl o anhídrido succínico, Pd(PPh3)2Cl2/Bu3SnH puede convertir el grupo Alloc en otros derivados de amina. Además, Alloc también puede eliminarse mediante Pd(PPh3)4/HCOOH/TEA [J.Med. Chem., 1992, 35, 2781] o AcOH/NMO [J.Org. Chem., 1996, 61, 3983].

Ejemplos de grupos de desprotección:

A una solución del éster protegido Alloc (140,7 mg) y ácido 1,3-dietilbarbitúrico (228 mg) en THF (15 ml) se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (43,9 mg, 17 moles%), y la mezcla resultante Se agitó a temperatura ambiente durante 27 h. Luego la mezcla se vertió en agua saturada. NaHCO3 y se extrajo cuatro veces con Et2O. El extracto combinado se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (CHCl3/MeOH, 20:1 a 2:1) para dar el aminoéster libre correspondiente en forma de un aceite incoloro (79,5 mg, 65%). [ Química. Soc. Perkin Trans. 1., 2004, 7, 949]

A una solución de 112 (0,97 g, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (19 ml) se le añadieron dimetilaminotrimetilsilano (1,32 ml, 8,4 mol) y trifluoroacetato de trimetilsililo (1,45 ml, 8,4 mmol). La solución se agitó a 20 °C durante 10 min y luego se añadió Pd(PPh3)4 (97 mg, 0,084 mmol) y la agitación se continuó durante 2,5 h. La mezcla se evaporó y el aceite residual se disolvió en EtOAc (50 ml). La solución se lavó con NaHCO3 acuoso al 10 % y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió (SiO2; EtOAc/hexano 1:2) para dar 113 (0,67 g, 78%). [J. Medicina. Chem., 1992, 47(6), 1487].

5. Grupo protector trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

El trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) es diferente de los Cbz, Boc, Fmoc y Alloc antes mencionados. Es muy estable a los ácidos, la mayoría de los álcalis y la catálisis de metales nobles. En su presencia, Cbz, Boc, Fmoc y Alloc pueden desprotegerse selectivamente, y su desprotección suele realizarse en anión fluoruro. Como TBAF, TEAF y HF, etc.

5.1 Introducción de trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

En general, Teoc-Cl, Teoc-OSu, Teoc-OBt y Teoc-Nt reaccionan con compuestos amino en presencia de disolventes orgánicos y bases para obtener derivados amino protegidos con Teoc. El nitrotriazol, un subproducto producido después de la protección con el reactivo de Sodeoka (Teoc-NT), se puede eliminar mediante una simple filtración porque es insoluble en disolventes.

Presentamos un ejemplo de base protegida:

5.2 Eliminación de trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc)

La eliminación de trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) se realiza principalmente mediante desprotección por eliminación β después de la reacción del ion fluoruro con trimetilsilano. Los reactivos de flúor incluyen TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio), TEAF (fluoruro de tetraetilamonio) o TMAF (fluoruro de tetrametilamonio). Durante el proceso de eliminación, TBAF producirá un subproducto de sal de tetrabutilamina, que a menudo es difícil de eliminar y suele afectar la calidad del producto. En este momento, se puede utilizar TMAF o TEAF en su lugar.

Ejemplo de desprotección:

6. Grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

6.1 Introducción del grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

En general, Troc-Cl y Troc-OSu reaccionan con compuestos amino en presencia de disolventes orgánicos y bases para obtener derivados amino protegidos con Teoc.

6.2 Eliminación del grupo protector 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc)

La desprotección generalmente se realiza en condiciones de reducción de un electrón de zinc-ácido acético, siendo los subproductos 1,1-dicloroetileno volátil y dióxido de carbono. Bajo esta condición, muchos grupos como Boc, Fmoc, Cbz, Teoc, etc. se mantienen estables.

Ejemplo de desprotección

Hay muchos grupos protectores de alcoxicarbonilo, que no se presentarán uno por uno en este artículo. Al elegir un grupo protector, se debe considerar cuidadosamente todos los reactivos, las condiciones de reacción y los grupos funcionales en los sustratos que participarán en la reacción que se está diseñando. Intente elegir el grupo protector que sea más fácil de agregar y eliminar. Cuando es necesario eliminar varios grupos protectores al mismo tiempo, es muy eficaz utilizar el mismo grupo protector para proteger diferentes grupos funcionales. Para eliminar selectivamente grupos protectores, sólo se pueden usar diferentes tipos de grupos protectores. Además, la selectividad de las tasas de generación y eliminación de protección debe considerarse tanto electrónica como estéricamente. La protección y desprotección de los grupos amino es siempre una estrategia de último recurso. Si se puede diseñar una nueva ruta o se puede utilizar el uso de grupos funcionales precursores para evitar el uso de grupos protectores, es un método mejor.

Haofan Biological Co., Ltd. está comprometida con la investigación, el desarrollo y la producción de agentes sintéticos peptídicos. Después de más de diez años de desarrollo y acumulación, la empresa ofrece diversos reactivos de protección de aminoácidos, reactivos de condensación de péptidos, aminoácidos no naturales y otros productos relacionados. ¡Bienvenidos amigos que necesiten consultar!