Introducción de un nuevo reactivo de azidación

Las azidas orgánicas son intermediarios importantes para la síntesis de compuestos que contienen nitrógeno. El grupo azida es estable en la mayoría de los casos, pero exhibe una reactividad característica en condiciones especiales. Por ejemplo, las azidas orgánicas se hacen reaccionar con equivalentes de aminas primarias y se utilizan en la reacción de Staudinger. La fotosensibilidad de las azidas también se ha utilizado ampliamente para el etiquetado de fotoafinidad para estudiar la estructura de los receptores de ligando-diana y sus sitios de unión. Recientemente, se descubrió que las reacciones catalizadas por Cu(I) eran muy confiables y se usaban ampliamente en la química de clic (química de enlaces), por lo que la reacción del dipolo 1,3 (reacción de Huisgen) de azidas orgánicas y alquinos terminales vuelve a entrar en la etapa central orgánica en el campo de la síntesis química.

Los métodos de síntesis de azidas orgánicas se han desarrollado rápidamente, y las reacciones de sustitución nucleofílica con grupos salientes en azidas orgánicas se utilizan más comúnmente. Los haluros de arilo y las sales de aril diazonio se utilizan como electrófilos, el primero requiere un grupo fuerte que atrae electrones en la posición para u orto del grupo saliente, mientras que el segundo está limitado como sustrato porque el grupo arilo es pesado. Las sales de nitrógeno son intermediarios altamente reactivos. La transferencia de diazonio a aminas primarias por trifluorometanosulfonil azida (TfN3) con la ayuda del catalizador Cu (II) es un método alternativo para la síntesis de azidas orgánicas. El método se lleva a cabo en condiciones de reacción suaves, solo se requiere una reacción de un paso para la conversión y el rendimiento es alto. Sin embargo, TfN3 es explosivo y necesita ser manejado con mucho cuidado. Recientemente, se ha informado que el clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida se puede utilizar como reactivo de transferencia de diazonio. Es un sólido cristalino, estable por debajo de 80 °C (temperatura de descomposición) y tiene casi la misma reactividad que el TfN3.

El grupo de Mitsuru informó que el cloruro de 2-azido-1,3-dimetilimidazolio (ADMC) es un reactivo de transferencia diazo eficaz para compuestos de 1,3-dicarbonilo. En esta reacción, el producto de diazotación se aísla fácilmente porque el único subproducto detectable, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), es fácilmente soluble en agua y se puede eliminar lavando la reacción con agua para obtener compuestos diazo de mayor pureza.

Figura 1

Sin embargo, el ADMC sufre de una resolución deficiente durante su síntesis debido a su higroscopicidad. Por el contrario, el hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolio (ADMP) correspondiente tiene una estructura cristalina estable con mejor resolución y una fuerte tendencia a transferirse a la capacidad diazo de amina primaria. La prueba de sensibilidad al impacto y la prueba de sensibilidad a la fricción muestran que la explosividad del ADMP está dentro de un rango controlable, y la Figura 2 muestra que la descomposición exotérmica del ADMP se observa alrededor de los 200 °C. Estos resultados indican que el ADMP se puede utilizar de forma segura por debajo de su temperatura de descomposición, preferiblemente sin superar los 100 °C, lo que es más seguro y confiable.

Figura 2

Seleccione ADMP y anilina para-sustituida para llevar a cabo el experimento de transferencia diazo. Primero, lleve a cabo el experimento con 4-metoxianilina a través de trietilamina como base. La reacción procede sin problemas a temperatura ambiente para obtener los compuestos de 4-metoxifenil azida correspondientes. En esta reacción, se pudo detectar el subproducto DMI, de manera similar a la reacción de diazotación de los compuestos de 1,3-dicarbonilo mencionados anteriormente (Tabla 1). Debido a que el DMI es muy diferente del producto objetivo en polaridad, se separan fácilmente.

Tabla 1

Luego está el experimento de reacción con p-acetanilida, un sustrato que no es adecuado para la transferencia de diazotación con TfN3. Cuando se utiliza trietilamina como base, solo se obtiene el 8% de la azida, incluso si la temperatura de reacción se aumenta a 50 °C durante 7 horas, el efecto no es bueno. Los experimentos han demostrado que las bases fuertes o las bases orgánicas como DBU no son adecuadas para esta reacción, pero se ha encontrado que las bases de tipo piridina tienen un mejor efecto. El rendimiento de DMAP como base alcanza el 83% y la adición de sulfato de cobre pentahidratado no tiene un efecto significativo. Al mismo tiempo, también se realizaron experimentos con anilina y ADMC, y el resultado fue que el rendimiento fue menor que el de ADMP.

Para explorar el alcance de esta reacción, se hicieron reaccionar varias aminas primarias con ADMP utilizando DMAP como base. En los experimentos 1-13 (Tabla 2), se demostró que las anilinas no sustituidas y las anilinas con grupos donadores de electrones reaccionaron con ADMP a temperatura ambiente, dando ambas las azidas correspondientes con altos rendimientos. Utilizando un ligero exceso de ADMP para reaccionar con anilina monohalogenada a 50 °C, el rendimiento del producto también es muy alto. Las anilinas sustituidas con grupos fuertes atractores de electrones (como acetilo, ciano y nitro) también tuvieron buenos rendimientos bajo la acción de DMAP utilizando ADMP en exceso. En el caso de anilinas orto-disustituidas, el efecto de los sustituyentes es significativo. Independientemente del impedimento estérico, las anilinas con grupos dimetilo dieron las azidas correspondientes con buenos rendimientos, mientras que las dicloroanilinas dieron solo un 22% de azidas, probablemente debido a la baja nucleofilia. La 1-naftilamina también reacciona de manera similar con la anilina correspondiente.

A continuación, se investigó la reacción de ADMP con alquilaminas primarias. En la reacción de DMAP con 2-feniletilamina, solo se obtuvo un rendimiento del 21% y se formó un 79% de guanidina. Cuando se utilizó trietilamina como base, el rendimiento aumentó al 74%. De manera similar, en la diazotación de ciclohexilamina, la trietilamina es mejor que DMAP como base. Mientras que las alquilaminas secundarias y terciarias tienen una tasa de conversión más alta cuando se utiliza DMAP como base.

Tabla 2

Los estudios han demostrado (Fig. 3) que la base altamente nucleófila en la reacción es más adecuada para la amina primaria altamente nucleófila, que tiene dos funciones: neutralizar el ácido generado y activar el ADMP. Con base en esta consideración, cuando la base es más nucleófila que la amina primaria, la base primero reacciona con el ADMP para generar el intermedio I, que luego es sustituido por la amina primaria para generar el intermedio II, hexafluorofosfato y base, y el intermedio II ocurre La transferencia intramolecular de protones da como resultado las azidas correspondientes. En el caso en que la amina primaria sea más nucleófila que la base, la amina primaria ataca en las posiciones a y b del ADMP, generando guanidina y la azida correspondiente, respectivamente.

imagen 3