Introducción de un nuevo reactivo de azidación

Las azidas orgánicas son intermediarios importantes para la síntesis de compuestos que contienen nitrógeno. El grupo azida es estable en la mayoría de los casos, pero muestra una reactividad característica en condiciones especiales. Por ejemplo, las azidas orgánicas se hacen reaccionar con equivalentes de aminas primarias y se utilizan en la reacción de Staudinger. La fotosensibilidad de las azidas también se ha utilizado ampliamente para el marcaje de fotoafinidad para estudiar la estructura de los receptores objetivo del ligando y sus sitios de unión. Recientemente, se descubrió que las reacciones catalizadas por Cu (I) son muy confiables y ampliamente utilizadas en la química de clic (química de enlace), mediante la cual la reacción de 1,3 dipolo (reacción de Huisgen) de azidas orgánicas y alquinos terminales vuelve a ingresar a la etapa central orgánica. en el campo de la síntesis química.

Los métodos de síntesis de azidas orgánicas se han desarrollado rápidamente y las reacciones de sustitución nucleofílica con grupos salientes en azidas orgánicas se utilizan con mayor frecuencia. Los haluros de arilo y las sales de aril diazonio se utilizan como electrófilos; el primero requiere un fuerte grupo aceptor de electrones en la posición para u orto del grupo saliente, mientras que el segundo está limitado como sustrato porque el grupo arilo es pesado. Las sales de nitrógeno son altamente reactivas. intermedios. La transferencia de diazonio a aminas primarias mediante trifluorometanosulfonilazida (TfN3) con la ayuda del catalizador Cu(II) es un método alternativo para la síntesis de azidas orgánicas. El método se lleva a cabo en condiciones de reacción suaves, sólo se requiere una reacción de un paso para la conversión y el rendimiento es alto. Sin embargo, el TfN3 es explosivo y debe manipularse con mucho cuidado. Recientemente, se ha informado que el clorhidrato de imidazol-1-sulfonilazida se puede utilizar como reactivo de transferencia de diazonio. Es un sólido cristalino, estable por debajo de 80 °C (temperatura de descomposición) y tiene casi la misma reactividad que el TfN3.

El grupo de Mitsuru informó que el cloruro de 2-azido-1,3-dimetilimidazolio (ADMC) es un reactivo de transferencia diazo eficaz para compuestos de 1,3-dicarbonilo. En esta reacción, el producto de diazotización se aísla fácilmente porque el único subproducto detectable, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), es fácilmente soluble en agua y puede eliminarse lavando la reacción con agua para dar mayor pureza. compuestos diazo.

Figura 1

Sin embargo, ADMC adolece de mala resolución durante su síntesis debido a su higroscopicidad. Por el contrario, el hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolio (ADMP) correspondiente tiene una estructura cristalina estable con mejor resolución y una fuerte tendencia a transferirse a la capacidad de amina primaria diazo. La prueba de sensibilidad al impacto y la prueba de sensibilidad a la fricción mostraron que la explosividad del ADMP está dentro de un rango controlable, y la Figura 2 muestra que la descomposición exotérmica del ADMP se observa alrededor de 200 °C. Estos resultados indican que el ADMP se puede utilizar de forma segura por debajo de su temperatura de descomposición, preferiblemente sin exceder los 100 °C, lo que es más seguro y confiable.

Figura 2

Seleccione ADMP y anilina parasustituida para llevar a cabo el experimento de transferencia diazo. Primero, experimente con 4-metoxianilina a través de trietilamina como base. La reacción transcurre suavemente a temperatura ambiente para obtener los correspondientes compuestos de 4-metoxifenilazida. En esta reacción, se pudo detectar el subproducto DMI, similar a la reacción de diazotación de compuestos de 1,3-dicarbonilo mencionada anteriormente (Tabla 1). Debido a que DMI es muy diferente del producto objetivo en polaridad, se separan fácilmente.

tabla 1

Luego está el experimento de reacción con p-acetanilida, un sustrato que no es adecuado para la transferencia por diazotación con TfN3. Cuando se usa trietilamina como base, sólo se obtiene el 8% de la azida, incluso si la temperatura de reacción se aumenta a 50°C durante 7 horas, el efecto no es bueno. Los experimentos han demostrado que las bases fuertes o las bases orgánicas como el DBU no son adecuadas para esta reacción, pero se ha demostrado que las bases de tipo piridina tienen un mejor efecto. El rendimiento de DMAP como base alcanza el 83% y la adición de sulfato de cobre pentahidratado no tiene ningún efecto significativo. Al mismo tiempo, también se realizaron experimentos con anilina y ADMC, y el resultado fue que el rendimiento fue menor que el de ADMP.

Para explorar el alcance de esta reacción, se hicieron reaccionar varias aminas primarias con ADMP utilizando DMAP como base. En los experimentos 1 a 13 (Tabla 2), se demostró que las anilinas no sustituidas y las anilinas con grupos donadores de electrones reaccionaron con ADMP a temperatura ambiente, dando ambas azidas correspondientes con altos rendimientos. Usando un ligero exceso de ADMP para reaccionar con anilina monohalogenada a 50°C, el rendimiento del producto también es muy alto. Las anilinas sustituidas con fuertes grupos aceptores de electrones (como acetilo, ciano y nitro) también tuvieron buenos rendimientos bajo la acción de DMAP utilizando un exceso de ADMP. En el caso de anilinas ortodisustituidas, el efecto de los sustituyentes es significativo. Independientemente del impedimento estérico, las anilinas con grupos dimetilo dieron las azidas correspondientes con buenos rendimientos, mientras que las dicloroanilinas dieron sólo un 22% de azidas, probablemente debido a su baja nucleofilicidad. La 1-naftilamina también reacciona de manera similar con la anilina correspondiente.

A continuación, se investigó la reacción de ADMP con alquilaminas primarias. En la reacción de DMAP con 2-feniletilamina, sólo se obtuvo un rendimiento del 21% y se formó un 79% de guanidina. Cuando se usó trietilamina como base, el rendimiento aumentó al 74%. De manera similar, en la diazotización de ciclohexilamina, la trietilamina es mejor que el DMAP como base. Mientras que las alquilaminas secundarias y las alquilaminas terciarias tienen una tasa de conversión más alta cuando se usa DMAP como base.

Tabla 2

Los estudios han demostrado (Fig. 3) que la base altamente nucleofílica en la reacción es más adecuada para la amina primaria altamente nucleofílica, que tiene dos funciones: neutralizar el ácido generado y activar ADMP. Con base en esta consideración, cuando la base es más nucleofílica que la amina primaria, la base primero reacciona con ADMP para generar el intermedio I, que luego es sustituido por la amina primaria para generar el intermedio II, hexafluorofosfato y base, y el intermedio II ocurre con un protón intramolecular. La transferencia da como resultado las azidas correspondientes. En el caso de que la amina primaria sea más nucleofílica que la base, la amina primaria ataca las posiciones a y b del ADMP, generando guanidina y la azida correspondiente, respectivamente.

imagen 3