I. Antecedentes Introducción:
Dada la creciente importancia de los enlaces amida en moléculas farmacéuticas, productos químicos finos y agroquímicos, especialmente dadas las propiedades únicas de las estructuras con flúor en diversos campos, se imponen mayores exigencias a los reactivos de condensación en términos de eficiencia de síntesis y aplicabilidad. Por lo tanto, el desarrollo de reactivos de condensación multifuncionales tiene un gran valor para la investigación y las aplicaciones.
II. Trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST):
El DAST (Figura 1) es un agente desoxifluorante de uso común que puede convertir alcoholes, aldehídos y cetonas en sus correspondientes compuestos monofluorados y difluorados geminales. Además, el DAST también puede convertir ácidos carboxílicos en fluoruros de acilo, lo que demuestra sus posibles aplicaciones en la condensación. Con base en esto, el equipo de Natte desarrolló un método para sintetizar amidas complejas utilizando DAST en diclorometano con proporciones equimolares de ácidos carboxílicos y aminas como materias primas, y DAST como agente de condensación. La reacción de condensación puede completarse a temperatura ambiente sin necesidad de álcali adicional.
Figura 1
III. Aplicaciones:
1. Síntesis de amidas de ácidos carboxílicos fluorados a partir de ácido difluorobromoacético
El ácido difluorobromoacético se utiliza como ácido carboxílico de partida. Se somete a reacciones de amidación con diferentes compuestos amínicos (aminas primarias y secundarias) para obtener los productos amida correspondientes con rendimientos moderados a buenos. Algunos productos pueden obtenerse directamente por cristalización, lo que simplifica el posprocesamiento. Este método es aplicable a aminas alifáticas y aromáticas (incluidas las aminas ricas en electrones y deficientes en electrones), demostrando una buena aplicabilidad en sustratos. Sin embargo, el rendimiento de la reacción es menor para sustratos con impedimentos estéricos.
Figura 2
2. Síntesis de amidas de ácidos grasos de cadena larga a partir de p-trifluorometilanilina
Las amidas de ácidos grasos de cadena larga desempeñan un papel importante en diversos campos debido a sus propiedades únicas, y su demanda en el mercado continúa creciendo. Los métodos tradicionales requieren la conversión de ácidos grasos de cadena larga en cloruros de acilo o el uso de reactivos de condensación tradicionales como el DCC para su síntesis, lo que resulta en un posprocesamiento engorroso. Sin embargo, la síntesis de amidas utilizando DAST como reactivo de condensación es sencilla en cuanto a la purificación de la reacción, y la mayoría de los productos pueden obtenerse directamente por cristalización. La operación es conveniente y el rendimiento es moderado.
Figura 3
3. Síntesis de moléculas de fármacos:
La reacción de amidación mediada por DAST presenta una buena tolerancia a los grupos funcionales. El equipo de Natte investigó a fondo el efecto de este reactivo en la síntesis de fármacos. Como se muestra en la figura a continuación, se sintetizaron fármacos como leflunomida, eleximida, moclobemida y melatonina utilizando los ácidos carboxílicos y aminas correspondientes, con rendimientos de separación del 26-82 % para los productos objetivo.
Figura 4
4. Experimento a escala de gramos:
Para verificar la escalabilidad de este método, el equipo de Natte realizó experimentos a escala de gramos. Los resultados mostraron que la escala era comparable a la del experimento a escala de 0,5 mmol, lo que indica que el método presenta una buena escalabilidad.
Figura 5
IV. Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción de amidación mediada por DAST es el siguiente:
Vía A: DAST reacciona con ácidos carboxílicos para formar el intermedio A y libera HF. Posteriormente, el intermedio A pierde iones fluoruro para formar un intermedio B más reactivo, que luego experimenta adición nucleófila con iones fluoruro para obtener un intermedio de fluoruro de acilo y libera el intermedio D.
Vía B: El intermedio D también reacciona con ácidos carboxílicos para obtener el intermedio E y reacciona simultáneamente con HF para liberar dióxido de azufre y dietilamina para obtener el intermedio de fluoruro de acilo.
Dos vías trabajan sinérgicamente para generar un intermedio de fluoruro de acilo, que luego reacciona con un compuesto de amina bajo la promoción de dietilamina para obtener el producto de amida correspondiente. Sin embargo, se encontró en experimentos que la dietilamina liberada también puede participar en la reacción de amidación, lo que lleva a reacciones secundarias.
Figura 6
V. Conclusión general:
En resumen, el equipo de Natte ha desarrollado un método de posprocesamiento sencillo, no alcalino y práctico para la síntesis de amidas. Este método utiliza DAST para promover la formación de enlaces amida, tiene una amplia aplicabilidad en sustratos y aplicaciones sintéticas, y aporta nuevas ideas para la síntesis de enlaces amida en múltiples campos.
Introducción de la empresa:
Suzhou Highfine Biotech Co., Ltd. (Código bursátil: 301393.SZ), fundada en 2003 y con sede en la Zona de Alta Tecnología de Suzhou, es una empresa nacional de alta tecnología que proporciona materias primas especializadas a empresas farmacéuticas globales de I+D y fabricación. Sus productos se utilizan principalmente en la síntesis de péptidos, nucleótidos y fármacos, abarcando una amplia gama de productos que incluyen agentes condensantes, agentes protectores, agentes de enlace, agentes de reticulación de proteínas para conjugados anticuerpo-fármaco, bloques de construcción moleculares, liposomas y reactivos de fósforo para la formación de enlaces amida especializados. Actualmente, ha desarrollado y producido en conjunto más de 1500 productos.
Tras más de 20 años de incansable esfuerzo y acumulación, Highfine Biotech ha continuado cultivando el campo global de reactivos de síntesis de péptidos y ahora se ha convertido en una empresa líder con una amplia gama de productos personalizados y ventajas significativas en la producción a gran escala, que puede satisfacer las necesidades específicas de diversos clientes. Invitamos cordialmente a los clientes interesados en este producto a contactarnos para obtener más información sobre sus detalles y explorar oportunidades de colaboración.
Referencias:
[1] Kumawat, S.; Wohlrab, S.; Natte, K., et al. Síntesis de amidas fluoradas y amidas de ácidos grasos mediante DAST, incluyendo fármacos en condiciones ambientales [J]. Org. Lett., 2025, 27, 32, 8829–8834.
