1. Ynamida (reactivo de Zhao)
Los reactivos de condensación de alquinamidas son un tipo de reactivos de condensación sin racemización desarrollados por el profesor Zhao Junfeng, conocidos colectivamente como reactivos Zhao (los productos representativos se muestran en la Figura 1). La reacción de condensación en la que participan no requiere la adición de catalizadores adicionales y presentan buena tolerancia al aire y al agua. La amida objetivo se obtiene en condiciones casi neutras, evitando así el problema de racemización causado por los álcalis. Los reactivos Zhao se han utilizado con éxito en la construcción de moléculas activas como amidas, macrólidos y tioamidas mediante la estrategia de síntesis de dos pasos en un solo recipiente (Figura 2). Para más información, consulte "Un nuevo tipo de reactivo de condensación de alquinamidas sin racemización de alta eficiencia".
Figura 1 Reactivo de Zhao
Figura 2 Reacción de condensación mediada por el reactivo de Zhao
2. Allenona
El grupo de investigación del profesor Zhao Junfeng ha desarrollado un método de enlace amida mediado por cetonas, que ofrece una nueva solución para la construcción de enlaces amida. Este método no requiere catalizadores ni aditivos adicionales. Su vía de reacción consiste en generar un intermedio éster mediante la reacción de ácido carboxílico y cetona, y posteriormente reaccionar con amina para obtener el producto amida correspondiente, evitando el riesgo de racemización y reduciendo la aparición de otras reacciones secundarias. Además, presenta una amplia adaptabilidad a diversos aminoácidos naturales y no naturales. (Figura 3)
Figura 3 Reacción de condensación mediada por fenilalenona
3. Serie Oxyma
Dado que se demostró que Oxyma presenta una ventaja revolucionaria sobre los reactivos tradicionales de benzotriazol en las reacciones de condensación, atrajo rápidamente la atención de la comunidad científica, y se desarrolló una serie de derivados de Oxyma, que se caracterizan por su alta eficiencia, ausencia de racemización y riesgo de explosión. La siguiente figura muestra varios derivados representativos de la serie Oxyma que no producen racemización (véase la Figura 4). Los subproductos de Oxyma tras la reacción pueden reciclarse y regenerarse en los derivados correspondientes, minimizando la cantidad de residuos químicos. Actualmente, los derivados de la serie Oxyma se han utilizado con éxito en la construcción de unidades estructurales clave como amidas y ésteres. Para una introducción detallada, consulte "Boc-Oxyma: "Un agente, dos efectos" para construir un nuevo sistema de síntesis ecológico".
Figura 4 Derivados de Oxyma
4. TCFH-NMI
La combinación de hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidina (TCFH) y N-metilimidazol (NMI) es un sistema de condensación de amidas altamente eficiente, desarrollado por Bristol-Myers Squibb. Esta combinación ideal promueve la reacción de condensación mediante la generación in situ de sales de N-acilimidazolio altamente reactivas (véase la Figura 5). Presenta ventajas técnicas como una amplia gama de sustratos aplicables y la ausencia de diastereoisomerización. Además, es especialmente adecuada para reacciones de condensación que involucran aminas de baja actividad y ácidos carboxílicos grandes con impedimento estérico. Para más información, consulte "La combinación ideal para una condensación eficiente de ácido-amina: TCFH-NMI".
Figura 5 Reacción de condensación mediada por TCFH-NMI
5. Reactivo de Xiangshan
El yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, conocido como CMPI, también se conoce como reactivo de Mukaiyama. Es fácil de usar y de posprocesar. Es un reactivo de condensación con valor comercial. La reacción de condensación con CMPI se lleva a cabo generalmente en condiciones alcalinas débiles. Activa los ácidos carboxílicos para formar ésteres de ácidos carboxílicos y, posteriormente, experimenta reacciones de aminólisis y alcoholisis mediante ataque nucleófilo, construyendo eficientemente unidades estructurales clave y proporcionando una excelente compatibilidad de grupos funcionales e inhibición de la racemización (Figura 6).
Figura 6 Reacción de condensación mediada por el reactivo de Mukaiyama
6. NDTP
La 5-nitro-4,6-ditiocianatopirimidina (NDTP, Figura 7), desarrollada por el grupo de investigación del académico Wang Rui, es un nuevo reactivo de condensación suave, fácilmente disponible y reciclable. El NDTP promueve la formación de intermedios de tiocianato de acilo en ácidos carboxílicos, los cuales presentan alta estabilidad y actividad similar a la del cloruro de acilo. Posteriormente, son atacados por reactivos de amina/alcohol, que pueden formar enlaces rápidamente sin racemización (Figura 8). Cabe destacar que, en la reacción de esterificación mediada por NDTP, los ésteres pueden formarse en un minuto en condiciones suaves.
Figura 7 Estructura del NDTP
Figura 8 Reacción de condensación mediada por NDTP
7. T3P
Se desarrolló una combinación suave de anhídrido n-propilfosfónico (T3P) y piridina para construir enlaces amida. Este sistema puede promover la reacción de acoplamiento de diversos sustratos fácilmente racémicos y proporcionar amidas con altos rendimientos y alta enantiopureza. Actualmente, el T3P está catalogado como una sustancia química monitorizada y su transporte, uso, almacenamiento, etc., están restringidos. Como alternativa, el anhídrido n-butilfosfónico (T4P) puede proporcionar una eficiencia de reacción y capacidades de estereocontrol iguales o incluso superiores (Figura 9).
Figura 9 Fórmula estructural de T3P y T4P
8. Otros reactivos
Además de los reactivos convencionales mencionados anteriormente, también se están utilizando gradualmente una serie de sustancias como silanos y anhídrido bórico como reactivos de condensación, que se caracterizan por su alta capacidad de activación, amplia aplicabilidad de sustrato y excelente capacidad de inhibición de la racemización.
![Estructuras T3P y T4P]( "Estructuras T3P y T4P")
Después de 22 años de incansables esfuerzos y acumulación, Haofan Biotech ha continuado profundizando su presencia en el campo de los reactivos de síntesis de péptidos globales y ahora se ha convertido en una compañía líder con amplias capacidades de cobertura de productos personalizados y ventajas significativas de producción a escala. Ahora tiene la capacidad de suministrar reactivos de inhibición de la racemización de varias especificaciones para satisfacer las necesidades específicas de varios clientes. Invitamos sinceramente a los clientes que estén interesados en este producto a que se pongan en contacto con nosotros para obtener más información sobre los detalles del producto y explorar oportunidades de cooperación.
Referencias:
[1] Duengo, S.; Muhajir, M. I.; Maharani, R.; et al. Epimerisation in Peptide Synthesis[J]. Molecules, 2023, 28, 8017.
[2] Guo, Y. Y.; Wang, M. Y.; Gao, Y.; Liu, G. D. Recent advances in asymmetric synthesis of chiral amides and peptides: racemization-free coupling reagents[J]. Org. Biomol. Chem., 2024, 22, 4420-4435.
[3] Wang, X.W.; Yang, Y.; Zhao, J.F.; et al. Ynamide-Mediated Intermolecular Esterification[J]. J. Org. Chem. 2020, 85, 6188-6194.
[4] Wang, Z.N.; Wang, X.W.; Wang, P.H.; Zhao, J.F. Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and Its Application in Peptide Synthesis[J]. J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381.
[5] Beutner, G.L.; Young, I.S.; Ye, Q.M.; et al. TCFH−NMI: Direct Access to N‑Acyl Imidazoliums for Challenging Amide Bond Formations[J]. Org. Lett. 2018, 20, 4218-4222.
[6] Li, Y.P.; Wang, P.; Wang, R.; et al. NDTP Mediated Direct Rapid Amide and Peptide Synthesis without Epimerization[J]. Org. Lett., 2022, 24, 1169-1174.
