Oxyma y sus derivados.

1. Introducción a Oxyma

Nombre chino : cianoacetato de etilo y 2-oxima
Nombre en inglés: (Hidroximino)cianoacetato de etilo
Número CAS: 3849-21-6

Estructura de oxima

2. Aplicación de Oxyma y sus derivados como reactivos de acoplamiento

1. Reactivo Oxyma

El enlace amida no es solo un grupo funcional estructural importante de compuestos activos naturales, como varios polipéptidos y proteínas, sino también un componente importante de muchos compuestos orgánicos, especialmente productos farmacéuticos. Según las estadísticas, la proporción de medicamentos que contienen enlaces amida es tan alta como el 25%, por lo que la síntesis de enlaces amida es particularmente importante. Hay artículos relacionados sobre la síntesis de enlaces amida en la cuenta oficial de Haofan Biology, y cada método de síntesis detallado no se repetirá aquí. Hay muchas formas de sintetizar enlaces amida, pero el método más básico y directo es formar enlaces amida a través de la deshidratación de grupos amino y carboxilo. Generalmente, el grupo carboxilo se combina primero con el grupo aceptor de electrones que se va a activar y luego reacciona con amoníaco, amina primaria o secundaria para formar un enlace amida. Este método activa el grupo carboxilo es la clave de la reacción, y la racemización es propensa a ocurrir, lo que resulta en la pérdida de quiralidad. Por lo tanto, cuando se utiliza el agente de condensación de carbodiimida, se requiere un aditivo de acoplamiento para formar un intermedio activo más estable, reducir la racemización y aumentar el rendimiento. En 1973, Masumi Itoh y otros diseñaron Oxyma, que tiene una fuerte acidez y nucleofilia, y puede inhibir la racemización cuando se combina con carbodiimida. El pKa = 4,6 de la cianoxima Oxyma con sustituyentes atractores de electrones, la acidez hace que tenga el potencial de dejar grupos y tiene buena solubilidad en la mayoría de los disolventes. Por lo tanto, en la síntesis de enlaces amida, la combinación de Oxyma como aditivo de acoplamiento y agente de condensación de carbodiimida tiene ciertas ventajas.

El ácido carboxílico reacciona primero con la carbodiimida para formar un intermedio activo y luego sufre una transferencia de acilo con Oxyma, la carbodiimida se va y luego el éster activo de Oxyma se aminoliza para formar un compuesto de amida. En este proceso, la formación de subproductos altamente estables, urea, fosforamida o sulfonato, es la principal fuerza impulsora de la reacción. El mecanismo de reacción se muestra en la siguiente figura:

En 2012, el equipo de Wang informó sobre el éster etílico de 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-cianoacetato soluble en agua (gliceroacetónido—Oxyma), utilizando la base inorgánica bicarbonato de sodio en combinación con EDCI en agua, y los aminoácidos protegidos con amoníaco se condensan en buenos rendimientos con un bajo grado de racemización. En 2013, el equipo de Cherkupally hizo reaccionar Oxyma con hidróxido de potasio para formar sal de potasio, que no solo tiene buena solubilidad en la mayoría de los solventes orgánicos, sino que también se disuelve en agua y etanol, y tiene buena actividad catalítica cuando se usa en combinación con EDCI. El rendimiento de Z-Phg-Pro-NH2 catalizado por K-Oxyma combinado con EDCI fue del 88%, y la DL/LL fue del 1,2%. En el mismo año, el equipo de Elfaham informó que al utilizar DIC en combinación con Oxyma, el rendimiento fue del 88% al catalizar la reacción de acoplamiento de N-acetillisina y ácido 4-aminobenzoico, y la RMN no mostró impurezas. Cuando se utiliza DIC en combinación con HOBt, el rendimiento es del 82% y la RMN muestra que hay impurezas. Se puede ver que Oxyma tiene un mayor rendimiento y pureza al catalizar esta reacción.

2. Reactivo de oxima cíclico

Jad et al. diseñaron una clase de HONM que contiene un anillo de seis miembros, que tiene una actividad muy alta. Cuando se combina con carbodiimida para la reacción de acoplamiento de enlaces amida, hay muchas reacciones secundarias, e incluso no se puede obtener el producto objetivo. Sobre esta base, se diseñan Oxyma-B y Oxyma-T, derivados de oxima barbitúrica. Debido a que el ácido barbitúrico es relativamente estable, su actividad es moderada y su estructura no contiene enlaces éster, por lo que no hay subproductos producidos por ésteres. producto. Su tiempo de activación es muy corto, generalmente alrededor de 3 minutos tendrán buenos resultados. Al catalizar Z-Phg-Pro-NH2, Oxyma-B se combina con DIC, y el rendimiento alcanza el 90%, y la DL/LL es del 1,0%; Oxyma-T combinado con DIC, el rendimiento es del 94,7% y la DL/LL es del 0,7%. Cuando el mismo agente de condensación es DIC, combinado con HOAt, el rendimiento es casi el mismo, 91,5%, pero DL/LL es 3,9%. Se puede observar que el rendimiento de Oxyma-B y Oxyma-T no es muy diferente al de HOAt, pero es obviamente mejor que HOAt en la inhibición de la racemización.

3. Reactivos Oxyma protegidos por Boc, Fmoc, Alloc, etc.

Los grupos protectores como Boc, Fmoc y Alloc pueden inhibir la ocurrencia de racemización al formar anhídridos mixtos, por lo que Thalluri sintetizó Boc-Oxyma, Fmoc-Oxyma y Alloc-Oxyma. Tomando Boc-Oxyma como ejemplo, puede activar eficazmente los ácidos carboxílicos para formar amidas, péptidos, ésteres, tioéteres y ácidos hidroxámicos, etc. Los subproductos son solo dióxido de carbono fácilmente eliminable, 2-metil-2-propanol y sólidos reciclables Oxyma. Al catalizar la síntesis de amidas, el rendimiento de aminas primarias y secundarias es superior al 85%. Al catalizar la síntesis del compuesto quiral Z-Gly-Phe-Val-OMe, no se produce racemización en absoluto.

4. CÓMO Reactivo

El COMU es un hexafluorofosfato de oxima que contiene una estructura de morfinaurea, que tiene buena solubilidad y estabilidad en solventes comunes. El COMU contiene un enlace CO altamente activo, lo que lo hace fácilmente hidrolizado en oxima y dimetilmorfina urea en un solvente más polar. Sin embargo, tiene buena estabilidad en acetonitrilo y γ-valerolactona, y cuando se usa TMP como base para catalizar, el proceso de reacción tiene cambios de color obvios y el color rojo de la solución de reacción desaparece y se vuelve incoloro al final de la reacción. Cuando el COMU se usa en combinación con un agente de condensación, puede suprimir la ocurrencia de racemización en la mayor medida, y sus subproductos son solubles en agua y fáciles de eliminar.

5. Agente de condensación de acoplamiento de sal de fosfonio y sal de uronio

Con el desarrollo continuo del reactivo Oxyma, su uso se está haciendo cada vez más extenso. No solo se puede utilizar como aditivo en combinación con un agente de condensación, sino que también se puede utilizar solo como agente de condensación de acoplamiento. Subirs et al. introdujeron una clase de agentes de condensación de acoplamiento de sal de fosfonio PyOxP y PyOxB, Jad et al. informaron sobre un grupo de agentes de condensación de acoplamiento de sal de uronio TOMBU y COMBU, los diversos agentes de condensación mencionados anteriormente no necesitan combinarse con carbodiimida. Si se utilizan en combinación, tienen un mejor efecto catalítico.

3. Conclusión

El oxima y sus derivados, como un nuevo e importante reactivo de acoplamiento, se están volviendo cada vez más populares en el campo de la síntesis orgánica y la biomedicina. Wang Fengliang, Xu Ling, Departamento de Química, Universidad de Ciencia y Tecnología de China, y otros utilizaron el agente de acoplamiento Oxyma para sintetizar el fármaco polipeptídico Liraglutide (Liraglutide) con la función de tratar la diabetes a la vez en la resina, que tiene una alta eficiencia de síntesis y el éxito de este esquema La implementación abrió la posibilidad de síntesis a gran escala de liraglutida utilizando métodos químicos.