1. Introducción
Los grupos protectores comunes de la serie bencilo incluyen principalmente:
bencilo, 4-metoxibencilo (PMB) y 2,4-dimetoxibencilo (DMB) (Fórmula 1) . Esta serie de grupos protectores suele ser relativamente estable en condiciones alcalinas o en presencia de nucleófilos. Sus métodos de introducción son básicamente similares, pero sus métodos de eliminación son diversos, incluyendo principalmente la hidrogenólisis catalítica, la oxidación y la desprotección en un entorno ácido.
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2. Método de introducción
El método más común para introducir un grupo protector bencilo es mediante la reacción con el haluro correspondiente en condiciones alcalinas (Fórmula 2). Alternativamente, el aldehído correspondiente puede reaccionar con el grupo amino para formar una imina, que posteriormente puede someterse a aminación reductora en presencia de un agente reductor como NaBH₄ o NaBH(OAc)₃ para obtener el producto bencilo-protegido correspondiente (Fórmula 3).
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3. Método de eliminación
Hay muchos métodos para eliminar grupos bencilo, incluyendo principalmente la desbencilación reductora, la desbencilación oxidativa, la desbencilación ácida y la desbencilación alcalina. Cada uno de estos métodos tiene sus propios escenarios aplicables y ventajas y desventajas. Se clasifican e introducen de la siguiente manera:
1. Desbencilación reductora: La desbencilación reductora incluye principalmente la hidrogenación catalítica y la hidrogenación por transferencia. La principal diferencia entre las dos es las diferentes fuentes de hidrógeno. La hidrogenación catalítica utiliza gas hidrógeno como fuente de hidrógeno, mientras que la última utiliza formiato de amonio, ciclohexeno y otros compuestos para proporcionar la fuente de hidrógeno. Los catalizadores comúnmente usados incluyen Pd/C y Pd(OH)2/C. Además, también se han desarrollado magnesio y zinc metálicos para la desbencilación.
(1) Hidrogenación catalítica:
La hidrogenación catalítica es uno de los métodos de desbencilación más comúnmente usados (Fórmula 4). Tiene las ventajas de condiciones de reacción suaves, sistema limpio y alto rendimiento, pero su selectividad es baja y es fácil causar reacciones secundarias innecesarias en sustratos que se reducen fácilmente. Además, durante la desbencilación, el uso de disolventes ácidos o la adición de ácidos fuertes pueden promover la protonación de aminas, evitar que los compuestos de amina después de la desbencilación interactúen con los sitios activos del catalizador e inhibir la actividad del catalizador.
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Para moléculas pequeñas y aminas orgánicas con múltiples grupos hidrófilos, el rendimiento de la desbencilación suele ser bajo debido a problemas de estabilidad y solubilidad en agua. La introducción de alcanos policlorados en el sistema puede acelerar significativamente la tasa de desbencilación y lograr una conversión en un solo paso de la desbencilación y la formación de sales.
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Además, la mezcla de catalizadores de Pd/C y Pd(OH)₂/C puede lograr efectos que no se pueden lograr con un solo catalizador, mostrando un efecto catalítico más efectivo.
(2) Hidrogenación por transferencia:
La hidrogenación por transferencia es un método alternativo para la hidrogenación catalítica. No requiere equipos de presión y es fácil de operar. Sin embargo, la introducción de donantes de hidrógeno puede causar problemas en la purificación de los productos. Los reactivos utilizados para proporcionar fuentes de hidrógeno incluyen ácido fórmico, formiato de amonio, ciclohexeno, 1,4-ciclohexadieno, etc. Diferentes fuentes de hidrógeno afectarán la composición del producto de deshidrogenación. Por ejemplo, cuando se utiliza 1,4-ciclohexadieno como fuente de hidrógeno, puede eliminar selectivamente el grupo N-bencilo en sustratos que contienen N-, O-bencilo (Fórmula 6).
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Además, metales económicos como el magnesio y el zinc también pueden utilizarse como catalizadores para la desbencilación por hidrogenación por transferencia. Por ejemplo, el formiato de magnesio y amonio puede eliminar eficazmente los grupos N-, O- y S-bencilo, sin afectar a sustituyentes como Boc, halógenos y grupos carboxilo (Ecuación 7). Este método evita el alto coste y la combustión espontánea de los catalizadores de paladio y constituye una alternativa potencialmente económica y respetuosa con el medio ambiente para la desbencilación.
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2. Desbencilación oxidativa: La desbencilación oxidativa es un método suave y altamente selectivo. Los agentes oxidantes comúnmente utilizados incluyen CAN (nitrato de amonio cérico) y DDQ (2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona). CAN exhibe cierto grado de inercia química hacia enlaces insaturados, lo que permite la desbencilación selectiva.
DDQ y CAN difieren en su selectividad de desbencilación (Ecuación 8). El primero típicamente elimina preferentemente grupos bencilo que contienen grupos donadores de electrones, como PMB, mientras que el segundo típicamente elimina preferentemente grupos bencilo no sustituidos. CAN también exhibe buena eficiencia de desbencilación para aminas terciarias, pero es químicamente inerte hacia aminas secundarias. Por lo tanto, en sustratos de polibencilo, CAN típicamente solo elimina un único grupo bencilo.
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Los sistemas de oxidación como O₂/t-BuOK, I₂/Cs₂CO₃, DIAD y Oxone permiten la eliminación del bencilo. Entre ellos, el sistema I₂/Cs₂CO₃ puede eliminar selectivamente el grupo bencilo de las aminas secundarias, conservando el grupo bencilo de las aminas terciarias (Fórmula 9); el DIAD puede eliminar selectivamente el grupo N-bencilo, manteniendo estable el grupo O-bencilo.
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3. Desbencilación ácida:
La desbencilación ácida también es un método rápido y sencillo, pero requiere que el sustrato tenga cierta tolerancia al ambiente ácido. Los reactivos de descomposición ácida más comunes incluyen el ácido trifluoroacético (TFA), el ácido trifluorometanosulfónico (TfOH) y el ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH), que suelen emplearse para eliminar grupos bencilo que contienen grupos donadores de electrones (PMB, DMB, etc.) (Fórmula 10).
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4. La desbencilación alcalina
se utiliza a menudo como alternativa a la hidrogenólisis catalítica y es eficaz para la desbencilación de derivados de N-acil-N-bencilo, heterociclos aromáticos y otros compuestos (Fórmula 11). Los reactivos utilizados incluyen reactivos de alquil litio (MeLi, etc.), Na/NH₃(l), LiAlH₃, etc.
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5. Otros métodos:
Además de los métodos comunes de desbencilación mencionados anteriormente, muchos otros métodos de desbencilación, como la catálisis enzimática, la nitrólisis, los reactivos de Grignard y NBS/AIBN, también pueden lograr una desbencilación eficiente en escenarios específicos y servir como complemento a los métodos de desbencilación convencionales. Estos métodos no se analizarán en detalle aquí.
En resumen, cada uno de los métodos de desbencilación mencionados anteriormente tiene sus propias ventajas y desventajas, así como escenarios adecuados. En reacciones complejas de síntesis orgánica, la estrategia de desbencilación apropiada debe seleccionarse en función de las características estructurales del sustrato de reacción específico.
Referencias:
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