Trimetilsililetanol y sus reactivos protectores derivados.

Figura 1 Trimetilsililetanol y sus reactivos protectores relacionados

El trimetilsililetanol es un líquido incoloro con un punto de ebullición de 71-73 °C/35 mmHg. El trimetilsililetanol es un reactivo con una amplia gama de usos. Puede utilizarse como reactivo protector de ácidos carboxílicos y también es la principal materia prima para la síntesis de otros reactivos protectores relacionados.

La reacción con ácido carboxílico produce éster 2-trimetilsililetílico. El grupo 2-trimetilsililetílico se puede eliminar en condiciones ácidas o alcalinas; se puede eliminar mediante hidrólisis convencional o en un entorno no acuoso. La hidrólisis ácido/base es un método común para eliminar todos los enlaces éster y no se repetirá aquí. Nos centraremos en los métodos de eliminación en entornos no acuosos. En condiciones anhidras, el éster trimetilsililetílico se puede eliminar mediante TBAF en condiciones ligeramente básicas, o mediante ácido trifluoroacético en condiciones ácidas. Por ejemplo, cuando estábamos preparando un compuesto succinato 2, utilizamos trimetilsililetanol como grupo protector del ácido carboxílico, y al eliminarlo, pudimos obtenerlo con un mayor rendimiento utilizando ácido trifluoroacético o TBAF el producto objetivo deseado, mientras que el otro enlace éster del succinato no se vio afectado.

Figura 2 Método de eliminación del éster etílico de trimetilsililo

El trimetilsililetanol también es la principal materia prima para la síntesis de otros reactivos protectores relacionados. Los principales reactivos protectores derivados del trimetilsililetanol incluyen: SEM-Cl, Teoc-OSU, Teoc-NT, Teoc-ONP, Teoc-OBT. Entre ellos, Teoc-OSU, Teoc-NT, Teoc-ONP y Teoc-OBT son todos reactivos protectores a base de carbonato, mientras que SEM-Cl es un reactivo protector a base de clorometiléter. Los reactivos de clorometiléter comunes también incluyen: (clorometil)metiléter, (clorometil)etiléter, (clorometil)benciléter, cloruro de 2-metoxietoximetilo, etc.

Figura 3 Varios reactivos protectores de clorometilo

Los reactivos protectores de carbonato se utilizan principalmente para proteger grupos amino comunes, como aminas primarias y secundarias, mientras que SEM-Cl no solo se utiliza para proteger grupos hidroxilo alcohólicos, sino que también se utiliza comúnmente para proteger átomos de nitrógeno altamente ácidos en anillos heterocíclicos.

HOSU, p-nitrofenol, HOBT y nitrotriazol (NT) en Teoc-OSU, Teoc-ONP, Teoc-OBT, Teoc-NT son todos grupos salientes. A excepción del p-nitrofenol, varios otros grupos salientes son más solubles en agua y se pueden eliminar fácilmente lavando con agua o una solución alcalina débil después de la reacción. Hay muchas formas de eliminar los grupos amino protegidos por Teoc, pero el método más comúnmente utilizado es utilizar la interacción de formación de enlaces entre los iones de fluoruro y los átomos de silicio en un entorno neutro. Esta condición de eliminación evita el uso de ácidos fuertes, bases fuertes, oxidación, reducción y otras condiciones, y puede proteger los grupos funcionales en el compuesto que no son resistentes a estas condiciones.

Figura 4 Grupo protector Teoc y eliminación del grupo protector SEM

El átomo de cloro en SEM-Cl es altamente reactivo y los grupos hidroxilo alcohólicos pueden reaccionar con él en condiciones alcalinas débiles como DIEA. El grupo protector SEM es relativamente estable en condiciones débilmente ácidas y no es fácil de eliminar. Por ejemplo, en condiciones ácidas que hidrolizan los grupos THP, TBDMS y MOM, el grupo protector SEM puede existir de manera estable, pero en condiciones fuertemente ácidas (como el ácido trifluoroacético), el SEM se eliminará. La forma más común de eliminar el grupo protector SEM es reaccionar con reactivos de iones de fluoruro como TBAF, y el producto se obtiene después de la eliminación.

Además de proteger los grupos hidroxilo alcohólicos, otro uso común del SEM-Cl es proteger los átomos de nitrógeno reactivos en los anillos heterocíclicos. Por ejemplo, durante la síntesis del fármaco antirreumático baricitinib, se utilizó el SEM para proteger el átomo de nitrógeno activo en el heterociclo de pirimidopirrol.

Figura 5 Baricitinib y sus intermediarios clave

El etanol trimetilsilílico y sus reactivos protectores relacionados tienen usos importantes y extensos en la síntesis orgánica. Haofan Bio se ha dedicado a la investigación, el desarrollo y la producción de reactivos de condensación y reactivos protectores durante 20 años, y ha acumulado una rica experiencia y ha formado sus propias características. La empresa vende alcohol trimetilsilílico y reactivos protectores relacionados, bienvenido a consultar.