Entre los numerosos reactivos de condensación, los reactivos de condensación iónica como el HATU se utilizan ampliamente debido a su alta reactividad y excelente supresión de la racemización. Sin embargo, estos reactivos contienen enlaces heteroatómicos de alta energía (como los enlaces NN y NO), lo que resulta en una baja estabilidad térmica y posibles riesgos de seguridad. Para solucionar esto, el equipo de Kunishima desarrolló un nuevo reactivo de condensación, el hexafluorofosfato de 2-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, abreviado como DMT-TU.
1. Características moleculares del DMT-TU:
El DMT-TU combina de forma innovadora la alta reactividad de la estructura de tetrametilurea y la facilidad de salida de la estructura de triazina del DMTMM (véase la estructura en la Figura 1). Presenta una alta reactividad y la capacidad de inhibir la racemización. La molécula no contiene enlaces heteroatómicos de alta energía, lo que mejora su estabilidad. Experimentos han demostrado que se mantiene estable tras un año de almacenamiento en refrigeración.
Figura 1 Estructura de DMT-TU
Además, se evaluaron las propiedades térmicas del DMT-TU y otros reactivos de condensación mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los datos de la temperatura mínima de inicio de descomposición T0 y el calor total liberado Q son los siguientes:
Como se puede ver en la tabla, la temperatura de descomposición de DMT-TU es comparable a la de HATU, pero su calor total liberado es significativamente menor que el del reactivo de condensación, lo que indica que tiene mayor seguridad durante su uso y almacenamiento.
2. Mecanismo de acción del DMT-TU:
El mecanismo de acción del DMT-TU es el siguiente: el ácido carboxílico reacciona con el DMT-TU en presencia de una base para formar O-acilisourea, que luego reacciona con triazinato o carboxilato para formar el éster de triazina o anhídrido carboxílico correspondiente y, finalmente, se produce la aminólisis para obtener un compuesto de amida.
Figura 2 Mecanismo de acción de DMT-TU
3. Funciones del DMT-TU:
1. Alta capacidad de acoplamiento:
El DMT-TU puede formar enlaces amida de forma eficiente y es adecuado tanto para sustratos aromáticos como alifáticos, con rendimientos de reacción generalmente superiores al 80 % (véase la figura para más detalles). En la reacción del ácido fenilpropiónico como sustrato modelo con anilina/dietilamina, se obtuvieron rendimientos superiores al 90 % utilizando DMT-TU. En las mismas condiciones, los rendimientos de amida correspondientes utilizando DMTMM fueron del 73 % y el 68 %, respectivamente. Esto demuestra que el DMT-TU presenta una reactividad superior.
Figura 3 Reacción de condensación promovida por DMT-TU
2. Excelente capacidad de inhibición de la racemización.
Además de una alta reactividad, un excelente reactivo de condensación también debe poseer una fuerte capacidad de inhibición de la racemización. En experimentos comparativos con sustratos de aminoácidos racemizables, el DMT-TU demostró una excelente inhibición de la racemización, logrando una tasa de racemización menor que la de reactivos tradicionales como HATU y HBTU (véase la Figura 4).
En resumen, el nuevo reactivo de condensación DMT-TU combina alta actividad y alta seguridad gracias a su ingenioso diseño molecular. Es un reactivo de condensación industrial con potencial y aporta nuevas ideas para el desarrollo de la tecnología de síntesis de péptidos. Posee un importante valor científico y de aplicación.
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Referencias:
[1] Mizushima, G.; Fujita, H.; Kunishima, M. Desarrollo de un reactivo de condensación deshidratante basado en triaziniluronio sin enlaces heteroatómicos[J]. J. Org. Chem. 2024, 89, 18660−18664.
