Una nueva vía ecológica : síntesis en un solo paso de amidas a partir de compuestos (N-) nitro y ácidos cetocarboxílicos.

Los enlaces amida son unidades estructurales clave y omnipresentes en fármacos peptídicos, fármacos de molécula pequeña y materiales funcionales. Anteriormente, presentamos varios estudios sobre las reacciones de amidación de aminas y ácidos carboxílicos, que aportaron valiosas ideas sintéticas para la condensación ácido-amina. Hoy, nos centramos en un nuevo enfoque. El equipo de S. Batra informó sobre un novedoso método de síntesis de amidas que permite la reacción directa en un solo paso de compuestos nitro (o compuestos nitroso) con ácidos α -cetocarboxílicos arílicos para preparar amidas.

Lo más destacable de esta investigación es que demuestra un método innovador de un solo paso para la síntesis directa de amidas en medio acuoso, sin necesidad de metales de transición ni agentes reductores. Este método es sencillo de aplicar y funciona en condiciones suaves. Además, es aplicable a una amplia gama de sustratos, respetuoso con el medio ambiente y ofrece una nueva opción para la síntesis sostenible de compuestos amídicos.

I. Enfoque tradicional

En los métodos tradicionales, la síntesis de amidas a partir de compuestos nitro generalmente requiere primero la reducción del grupo nitro a un grupo amino, seguida de una reacción de amidación con un ácido carboxílico activado o en presencia de un agente condensante. Este enfoque no solo es engorroso, sino que también es propenso a generar subproductos.

El equipo de Batra, S. adoptó un enfoque diferente, utilizando ingeniosamente un mecanismo de radicales libres para lograr la amidación directa de compuestos nitro (o compuestos nitroso). La clave de su método reside en el uso de persulfato de potasio en una solución acuosa alcalina para generar radicales sulfato, que luego sustraen átomos de hidrógeno de ácidos aril α-cetocarboxílicos, descarboxilándolos para generar el radical benzoílo crucial , construyendo así el enlace amida .

II. Condiciones óptimas de reacción y universalidad del sustrato

En la investigación del equipo de Batra, S., las condiciones de reacción requerían un sistema acuoso, y tanto el iniciador como la base debían ser sales de potasio. Las condiciones óptimas de reacción fueron: acetonitrilo /agua (1:1) como disolvente, carbonato de potasio (1,5 equivalentes) como base , persulfato de potasio (3,0 equivalentes) como iniciador , y compuestos nitro (o compuestos nitroso, 1,0 equivalente) y ácidos aril α-cetocarboxílicos (2,1 equivalentes) reaccionando a 80 °C para producir las amidas correspondientes . Además, el estudio encontró que el éxito de la reacción dependía en gran medida del uso de sales de potasio .

Este esquema demuestra una buena aplicabilidad al sustrato y es adecuado para los siguientes tipos de sustratos.

(1) Sustratos de 3-nitroisoxazol: Independientemente de si el anillo aromático tiene un grupo dador de electrones (como el metilo) o un grupo aceptor de electrones (como el ciano), la reacción transcurre sin problemas y produce el producto amida correspondiente con un excelente rendimiento. Diversos ácidos α- cetocarboxílicos arílicos sustituidos también pueden participar bien en la reacción.

Sin embargo, los sustratos de isoxazol requieren un grupo atractor de electrones en la posición 4 para que se produzca la conversión; la amidación no se puede lograr en ausencia de sustitución.

(2) Sustratos de 1,3-dinitrobenceno: El equipo también exploró algunas reacciones de amidación del 1,3-dinitrobenceno y sus derivados, obteniendo los correspondientes productos de N-(3-nitrofenil)benzamida con rendimientos del 17-52%. Este método proporciona una nueva ruta para la derivatización directa de compuestos polinitrados.

(3) Sustratos de nitrosilo: Basándose en un profundo conocimiento del mecanismo, los investigadores han extendido con éxito esta estrategia a los compuestos de nitrosilo. En las mismas condiciones, los compuestos de nitrosilo y los ácidos aril α- cetocarboxílicos producen directamente una serie de amidas estructuralmente diversas con rendimientos de moderados a altos. Esta transformación es aplicable a una variedad de aromáticos de nitrosilo sustituidos, compuestos de nitrosilo heterocíclicos y compuestos de nitrosilo alifáticos.

Aún más interesante, el estudio reveló que la N-benzoilfenilhidroxilamina puede convertirse directamente en amidas en solución acuosa en presencia de persulfato de potasio, sin necesidad de una base. En otras palabras, siempre que la estructura del sustrato de reacción cumpla con una etapa determinada del mecanismo, las amidas pueden sintetizarse mediante este método.

III. Mecanismo de reacción: Reacción de amida impulsada por radicales.

El equipo propuso el siguiente mecanismo de reacción: Tomando como ejemplo los sustratos de 3-nitroisoxazol, en primer lugar, en un entorno alcalino de alta temperatura, el persulfato de potasio se descompone para generar radicales sulfato, que luego sustraen átomos de hidrógeno de los ácidos aril α-cetocarboxílicos y sufren descarboxilación para generar radicales benzoílo. Posteriormente, este radical ataca el grupo nitro en el hidrocarburo nitroaromático, sustrayendo un átomo de oxígeno para generar radicales benzoiloxi e intermedios de hidrocarburos nitrosoaromáticos. El radical benzoiloxi reacciona con otra molécula de ácido aril α-cetocarboxílico para regenerar radicales benzoílo. A continuación, un segundo radical benzoílo se combina con un hidrocarburo nitrosoaromático para formar un intermedio radical benzoilnitroso. Finalmente, este radical se combina con radicales hidroxilo generados dentro del sistema, sufriendo un proceso de desoxigenación para generar finalmente el producto amida deseado.

IV. Síntesis, aplicación y resumen

En resumen, este estudio desarrolló un método de amidación directa que es suave, sencillo de operar, no requiere metales de transición ni agentes reductores y es respetuoso con el medio ambiente. Mediante un proceso de transformación por radicales libres, se logró con éxito la conversión eficiente y ecológica de 3-nitroisoxazoles, 1,3-dinitrobencenos y compuestos nitrosos en amidas, proporcionando una nueva ruta atractiva para la síntesis de compuestos amídicos relacionados y ofreciendo una base teórica importante y ejemplos prácticos para el campo de la química sintética verde .

Presentación de la empresa:

Suzhou Haofan Biotech Co., Ltd. (Código bursátil: 301393.SZ), fundada en 2003 y con sede en la Zona de Alta Tecnología de Suzhou, es una empresa nacional de alta tecnología que provee materias primas especializadas a empresas farmacéuticas de I+D y fabricación en todo el mundo. Sus productos se utilizan principalmente en la síntesis de péptidos, nucleótidos y productos farmacéuticos, abarcando una amplia gama que incluye agentes condensantes para enlaces amida especiales, agentes protectores, agentes de enlace, agentes de reticulación de proteínas para conjugados anticuerpo-fármaco, bloques de construcción moleculares, liposomas y reactivos de fósforo. Hasta la fecha, ha desarrollado y producido más de 1500 productos diferentes.

Tras más de dos décadas de esfuerzo constante y acumulación de experiencia, Haofan Biotech ha desarrollado continuamente su experiencia en el campo global de reactivos para la síntesis de péptidos. Actualmente, se ha consolidado como una empresa líder con una amplia gama de productos personalizados y ventajas significativas en la producción a gran escala, capaz de satisfacer las necesidades específicas de diversos clientes. Invitamos cordialmente a los clientes interesados en este producto a contactarnos para obtener más información y explorar oportunidades de colaboración .

Referencias:

[1] Descarboxilativo/oxidativoamidacióndeArilα-cetocarboxílicoÁcidos con nitroarenos y compuestos nitrosos en medio acuoso.

DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03666